Newsletter du GIP N°2 – Janvier 2015

EDITORIAL

Par Patrick FENICHEL Endocrinologie, Diabétologie et Reproduction CHU Nice, INSERM U1065-C3M

 

Lors du 31^ème Congrès de la SFE à Lyon en novembre, la  journée d’interface SFE/INSERM a été consacrée aux perturbateurs endocriniens. Cette initiative prise par le conseil scientifiquedu congrès permet à la SFE de rejoindre l’Endocrine Society ou la Société Européenne d’Endocrinologie qui, déjà depuis de nombreuses années, consacrent régulièrement des séances à ce sujet qu’il est souhaitable de notre point de vue de s’approprier en tant qu’endocrinologue.

Différents aspects illustrant la thématique ont été abordés lors de cette interface et ont conduit les participants à formuler des questions à propos des perturbateurs : nouveaux concepts en  toxicologie (relation dose/effet non classique, période sélective de vulnérabilité, effet cocktail…), nécessité de mettre au point des tests d’évaluation de ces xéno-hormones en tenant compte de leurs modes de liaison originaux qui peuvent différer des ligands naturels ou pharmaceutiques, difficultés méthodologiques concernant les études épidémiologiques cherchant à démontrer formellement un lien entre exposition aux PEE et pathologies humaines chroniques, enfin la question de savoir si un médecin et/ou un scientifique doit rester en retrait et attendre des preuves supplémentaires ou donner d’alerte et à quel moment, comme l’a très bien formulé le Pr. JP. Bourguignon de Liège.

D’autres aspects, qui n’ont pas été abordés le seront vraisemblablement dans les années à venir, et concernent le rôle de l’exposition aux PEE comme facteur de risque de cancers hormono-dépendants (sein, prostate, testicule, thyroïde), le rôle des PEEs dans les maladies neuropsychiatriques comme l’autisme ou les maladies neurodégénératives, enfin les mécanismes moléculaires en particulier les modifications épigénétiques susceptibles de médier l’exposition précoce au développement à long terme des pathologies adultes.

Au cours du mois de décembre, quelques semaines après les séances de la SFE, nous avons appris le décès de Theo Colborn, Biologiste Américaine, bien connue dans le domaine de l’environnement à qui l’on doit l’élaboration du concept de « perturbations endocriniennes » dans les années 90. Françoise Brucker-Davis qui a travaillé plusieurs années avec elle à Boston évoque sa mémoire et ses qualités scientifiques et humaines.

HISTOIRE: « THEO » COLBORN, OU LA NAISSANCE DE LA PERTURBATION ENDOCRINIENNE

par Dr Françoise Brucker-Davis ; Service d’Endocrinologie, Diabétologie et Médecine de la Reproduction – Inserm UMR U895 Université Nice-Sophia Antipolis, Nice
 

Theodora Emily Decker Colborn nous a quittés le 14 Décembre dernier à l’âge de 87 ans. Sa vie exceptionnelle a été exemplaire sur le plan scientifique comme dans ses engagements citoyens pour la défense de l’Environnement. Considérée par beaucoup comme l’héritière  de Rachel Carson, elle s’est fait un prénom, « Théo », et son nom restera lié à l’émergence du concept des Perturbateurs Endocriniens.

Pharmacienne dans sa jeunesse, Theo a repris ses études à 51 ans après avoir élevé ses 4 enfants. Elle a obtenu son Master en Science de l’Université Western State College of Colorado (Ecologie aquatique), puis son Ph D en Zoologie de l’Université of Wisconsin-Madison (avec mineurs en Epidémiologie, Toxicologie et Chimie aquatique). Sa prise de conscience du risque posé par certains polluants environnementaux, qu’elle contribuera à baptiser Perturbateurs Endocriniens, est venue de l’observation de la faune des Grands Lacs américains et est relatée dans son livre intitulé « Our Stolen Future », écrit en collaboration avec Diane Dumanoski et Pete Myers (1996). Elle a dirigé le Wildlife Contaminant Program pour le WWF pendant 10 ans, puis a créé en 2003 TEDX (The Endocrine Disruption Exchange), une ONG dont le but est de diffuser les informations scientifiquement solides sur les Perturbateurs Endocriniens (une excellente ressource pour ceux qui travaillent dans ce domaine). La nouveauté de ce concept n’a pas été immédiatement acceptée par la communauté scientifique, mais ses efforts ont été reconnus lorsque l’Endocrine Society a publié sa première prise de position officielle sur les Perturbateurs Endocriniens (2009). Theo a reçu de nombreuses distinctions nationales et internationales, incluant le prestigieux « Blue Planet Prize » et le « Women Leadership in the Environment » décerné par le programme des Nations Unies pour l’Environnement. Elle a siégé dans de nombreux panels d’experts aux USA et au Canada, sur les Perturbateurs Endocriniens. Habitant dans le Colorado, où l’extraction hydraulique des gaz de schiste était très répandue, elle s’est attelée avec la même passion à une meilleure connaissance de la toxicité de ce type d’extraction pour l’Environnement (the « fossil fuel connection »).

Elle restera pour nous une pionnière dans le domaine des Perturbateurs Endocriniens. Ayant eu l’intuition du paradigme de la toxicité de certains polluants industriels sur les systèmes endocriniens, elle a réuni dès 1991 des scientifiques de disciplines différentes dans de nombreux workshops, pour leur permettre de bénéficier de l’expérience de chacun, et dynamiser leur recherche. C’était une femme exceptionnelle, d’une grande intelligence et d’une grande humanité. Mentor aimée et admirée par ceux, comme moi,  qui ont eu la chance de la connaître, elle était la bête noire de l’industrie chimique, en raison de sa pugnacité, de son éloquence, et de son intelligence dans la communication avec les médias.  Elle était passionnée et passionnante, insistant sur la force de l’intégrité scientifique au service du militantisme pour la protection de l’Environnement. En tant qu’Endocrinologues, nous pouvons lui être reconnaissants, car elle a contribué à donner un grand coup de projecteur  scientifique et médiatique sur notre Spécialité auprès des instances politiques comme du grand public. A nous de prendre notre place légitime dans la recherche et les débats sur cette thématique.

MECANISMES:
Un nouveau paradigme en cancérogenèse : modifications épigénétiques liant environnement et mutations somatiques.

Towards a systemic paradigm in carcinogenesis: linking epigenetics and genetics – Burgio E, Migliore L. Mol Biol Rep. Nov 2014

Résumé par Patrick FENICHEL Endocrinologie, Diabétologie et Reproduction, INSERM U1065-C3M CHU Nice

La théorie génétique des cancers stipulant qu’une ou plusieurs mutations somatiques sont nécessaires au développement d’un cancer est maintenant ancienne. Elles sont considérées généralement comme survenant de novo, et le fruit du hasard.

Récemment, des arguments expérimentaux et des observations biologiques réalisées sur les tumeurs humaines, ont conduit à nuancer quelque peu cette théorie de mutations stochastiques comme cause primaire de cancer comme le développe Ernesto Burgio dans son article/revue qui nous laisse entrevoir qu’une instabilité génomique pourrait être favorisée par des signaux issus du microenvironnement tumoral (changement dans la relation stroma/matrice extra cellulaire et/ou de l’exposition environnementale à des facteurs physiques et chimiques dont les perturbateurs endocriniens) via des modifications épigénétiques.

Cette nouvelle théorie suggère l’accumulation des modifications épigénétiques dans des zones électives du génome favorisant l’instabilité chromosomique et dont les mutations somatiques de l’ADN pourraient en être la conséquence.

Qu’en est-il réellement en cancérogenèse humaine ? Il est probablement trop tôt pour le dire. Cette hypothèse est extrêmement intéressante dans la mesure où le caractère réversible de ces modifications épigénétiques laisse entrevoir la possibilité d’une prévention secondaire et laisse ainsi toute sa place bien entendu à une prévention primaire concernant les facteurs de risque liés à l’environnement.

Chez les rongeurs, il est possible d’induire de telles modifications épigénétiques par une exposition in utero à de faibles doses de polluants chimiques à activité perturbatrice endocrinienne avec augmentation du risque de développement chez les animaux adultes de cancers hormono-dépendants (prostate et sein). De nombreux travaux récents cherchent à vérifier une telle possibilité au cours de la carcinogenèse humaine.

ACTUALITES: CANCEROLOGIE: Le cancer n’est-il que le fruit du hasard ?

Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions. Tomasetti C, Vogelstein B. Science. 2015.

Résumé par Patrick FENICHEL Endocrinologie, Diabétologie et Reproduction, INSERM U1065-C3M CHU Nice

Un article paru dans les 1^ers jours de janvier dans la revue Science a connu dès sa parution à la fois un retentissement médiatique exceptionnel et fait  l’objet d’emblée d’interrogations voire de controverses nombreuses.

Il s’agit d’une étude menée par deux biologistes américains qui cherchent à comprendre l’extrême variabilité de l’incidence du cancer en fonction du tissu ou de l’organe considéré. Ils démontrent ainsi d’un point de vue statistique et de façon assez formelle que le risque de développer un cancer au cours d’une vie au niveau d’un organe donné dépend en fait du nombre cumulé total de division des cellules souches au niveau de cet organe considéré.

Le nombre de division va effectivement déterminer le risque de survenue de mutations somatiques aléatoires dont nous savons depuis de nombreuses années qu’elles sont nécessaires pour provoquer un cancer alors que les mutations germinales héritées ne sont présentes que dans 5 à 10% des cas.

Cette démonstration parait solide et confirme ce que nous pouvions supposer quant à la différence de fréquence des cancers d’un organe à l’autre. Par contre, les conclusions que développent les deux auteurs laissent perplexes. En effet, ils considèrent que ces mutations stochastiques sans aucun déterminisme particulier survenant donc au hasard au cours du vieillissement seraient la cause principale des cancers et expliqueraient plus de 65% d’entre eux, relativisant ainsi le rôle de l’environnement et conduisant à privilégier plus le dépistage précoce que la prévention primaire des facteurs de risque environnementaux (tabac, radiations, polluants chimiques dont les perturbateurs endocriniens, métaux lourds …).

Outre que ces conclusions vont à l’encontre des données épidémiologiques certes indirectes mais nombreuses, elles risquent de démobiliser les efforts de prévention mis en place, et ne sont pas exemptes de critiques objectives.

Curieusement, les auteurs ont exclu le cancer du sein et de la prostate, deux des cancers les plus fréquents dont l’incidence est en nette augmentation indépendamment de l’âge et du renforcement du dépistage et pour lesquels de nombreux facteurs de risque ont été mis en évidence comme liés à l’environnement, la pollution ou l’alimentation.

Concernant l’exposition professionnelle, des travaux français récents (enquête SUMER 2010 par exemple),  mettent en évidence que par rapport à un cadre supérieur, un ouvrier avait dix fois plus de risque de mourir de cancer avant 69 ans et qu’il était dix fois plus exposé dans son travail, à des cancérogènes. Il est toujours possible bien sûr de considérer que la relation statistique n’est pas une relation causale.

Enfin et surtout, il apparaît de plus en plus argumenté par des données expérimentales et cliniques humaines que des modifications épigénétiques sont impliqués dans la genèse des cancers. Elles sont induites par de nombreux facteurs d’environnement et elles favorisent via l’instabilité génomique, la survenue de mutations somatiques qui ne sont donc pas par conséquent irrémédiablement le fruit du hasard mais la conséquence possible de ces modifications ciblées de l’ADN dont l’origine environnementale parait dans un certain nombre de cas vraisemblable comme le développe   E. Burgio dans son article de décembre 2014.

Reste à savoir pourquoi des biologistes américains, certes financés par une institution privée, mais biologistes de renom, ont-ils cru nécessaire de relativiser les causes environnementales et présenter les cancers comme essentiellement la conséquence du facteur « pas de chance » ?

REVIEW
L’épidémie de diabète de type 2 pourrait-elle être en partie reliée aux perturbateurs endocriniens ?

Endocrine disruptors: New players in the pathophysiology of type 2 diabetes? – N. Chevalier, P. Fénichel DiabetesMetabolism 2014

Résumé par Nicolas Chevalier, Endocrinologie, Diabétologie et Reproduction, INSERM U1065-C3M CHU Nice

La prévalence du diabète de type 2 et de l’obésité ne cesse d’augmenter d’année en année, et dépasse largement les premières prédictions de l’Organisation Mondiale de la Santé. Si la suralimentation et la sédentarité grandissante sont des acteurs reconnus de la physiopathologie du diabète de type 2, il existe de plus en plus de preuves d’un rôle des perturbateurs endocriniens environnementaux (PEE) dans la genèse des pathologies métaboliques (syndrome métabolique, obésité, diabète de type 2).

Ces petites molécules naturelles ou chimiques sont capables d’interférer avec le système endocrinien (au niveau de la synthèse, de la sécrétion du transport et du métabolisme des hormones), mais également de perturber les voies de signalisation du métabolisme (insuline, adipokines…). Les PEE sont ubiquitaires dans notre environnement  quotidien (aliments, bouteilles en plastique, canettes de soda, jouets, produits cosmétiques, pesticides…). Leurs interférences avec le système endocrinien sont responsables de pathologies du développement et de troubles de la fertilité, mais aussi de pathologies cancérologiques, neurologiques, cardiovasculaires, métaboliques et liées au système immunitaire. 

Nous avons (N. Chevalier et P. Fénichel du CHU de Nice) publié récemment dans Diabetes & Metabolism une mise au point sur le rôle potentiel des PEE dans l’épidémie actuelle de diabète de type 2. La revue retrace l’ensemble des données expérimentales réalisées in vitro et in vivo qui ont pu mettre en évidence un lien entre exposition aux PEE et insulino-résistance et/ou altération de la fonction de la cellule béta-pancréatique, en s’appuyant notamment sur le rôle des estrogènes dans le métabolisme glucidique. Leur revue rapporte également les arguments épidémiologiques en faveur d’un rôle des PEE dans le développement des troubles du métabolisme, notamment glucidique, dans l’espèce humaine et souligne les points non résolus ou qui peuvent faire l’objet de débat

ACTUALITES : MOYENS D’ELIMINATION DES PE
Tramates Versicolor : un champignon à l’aide des hôpitaux ( et autres..)

Hospital wastewater treatment by fungal bioreactor: removal efficiency for pharmaceuticals and endocrine disruptor compounds – Cruz-Morató C et al. Sci. Total. Environ. 2014

Résumé par Rachel Desaillloud – Endocrinologie, Diabétologie, Nutrition – CHU-UPJV Amiens.

Tramates Versicolor est un champignon lignivore dont les mycéliums sont cachés dans les bois des feuillus. Il est testé comme bioréacteur d’élimination des médicaments et des PE dans les effluent hospitaliers.

De nombreux contaminants pharmaceutiques et perturbateurs endocriniens sont présents dans les eaux effluant des hôpitaux. Une équipe espagnole a testé la possibilité de prétraiter ces effluents par un système de bioréacteur afin de limiter le contamination des eaux. Les contaminants les plus fréquents sont des analgésiques, antibiotiques, antihypertenseurs, psychotropes et les produits de contraste pour ce qui est de la classe médicamenteuse. D’autres produits sont concernés : les détergents, les dérivés de plastiques dont le BPA, les antiseptiques dont le trichlosan.

Le Tramates Versicolor possède des capacités oxydatives (laccases et peroxydase) et un système de cytochrome P450 permettant de dégrader un grand nombre de composés chimiques. 46 des 51 contaminants testés ont été partiellement ou totalement éliminés par ce traitement. Les tests de toxicité (Microtox®, test standard international) ont montré l’efficacité du procédé mais très dépendante de la durée de traitement des eaux avec une courbe en U de par la production de composés toxiques si la durée est trop longue. Le système n’est pas  non plus parfait car quelques composants ne sont pas éliminés possiblement par des réactions de déconjugaison (losartan, estrone, carbamazepine et piroxicam).

Malgré ces limites, la possibilité d’éliminer des toxiques de l’environnement aquatique est une perspective extrêmement intéressante puisque le remplacement de certains composés chimiques n’est pas toujours possible et l’utilisation des médicaments reste le plus souvent indispensable.

© GIPE/SFE Janvier 2015