Newsletter du GIP N°1 – Avril 2014

HISTOIRE: CENTENAIRE DE LA GUERRE de 1914 et PERTURBATEURS DE 2014

par Rachel Desailloud, Endocrinologie, Diabétologie, Nutrition, CHU-UPJV Amiens

Fin 2012, les ARS du Nord-Pas de Calais et de Picardie ont informés les médecins de mesures de restriction de la consommation de l’eau du robinet pour les femmes enceintes et les nourrissons de moins de 6 mois dans certaines zones (soit presque 1 millier de communes concernées)¹.

Dans le cadre de la campagne nationale de recherche de polluants émergents dans les eaux de boisson (diligentée par l’ANSES, agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail), des ions perchlorates ont été retrouvés à des taux supérieurs aux seuils stricts définis par la Direction Générale de la Santé. Ces ions perchlorates nous sont familiers en pratique clinique comme compétiteurs de l’iode au niveau du symporteur de l’iode. La présence en excès de ces ions peut théoriquement être goitrigène et conduire à une hypothyroïdie.

Les ions perchlorates sont utilisés depuis le 19^ème siècle dans de nombreuses applications industrielles (propulseurs de fusée, dispositifs pyrotechniques..). Les combats de la première (et de la deuxième) guerre mondiale ont laissé de nombreuses traces dans le Nord : de multiples munitions sont retrouvées au décours du labour des terres et des grands travaux et de nombreux paysans ont passé leur vie à arpenter leurs terres en ramassant par seaux entiers des balles de plomb.

La présence rémanente des ions perchlorates en Picardie et en Nord Pas de Calais est aussi liée à la persistance de matériels militaires des 2 guerres (obus, munitions….) qui continuent à déverser dans le sol le perchorate de bombes non explosées (les mêmes données seront probablement objectivées en Champagne-Ardennes, les résultats devaient être publiés au printemps 2013). La présence de perchlorates fait se poser la question médicale de la supplémentation iodée de la population à risque : en effet un statut iodé satisfaisant permet de limiter l’effet des compétiteurs de l’iode. En attendant que les bombes soient épuisées de leurs perchlorates faute de possibilité de nettoyer nos campagnes, nous pouvons conseiller une substitution en iode l’éviction de l’eau du robinet n’étant pas suivie par la population ^2,3.

Les situations environnementales viennent s’imposer à nous, endocrinologues, et nous imposent de ce fait de nous intéresser à l’interaction avec les systèmes hormonaux, autrement dit aux perturbateurs endocriniens…

Références:

1. Sources: ARS: http://www.ars.picardie.sante.fret ANSES : http://www.anses.fr

2. JL Wemeau. Rapport d’expertise aux distributeurs d’eau du Nord Pas de Calais, non publié

3. Brent, G. The Impact of Perchlorate Exposure in Early Pregnancy: Is It Safe to Drink the Water. J Clin Endocr Metab, 2010

ACTUALITES : AUTOIMMUNITE

“Long-term BPA exposure accelerates insulitis development in diabetes-prone NOD mice”

Bodin J et al. Immunopharmacology and immunotoxycology 2013 Jun;35(3):349-58.

Résumé par Patrick FENICHEL Endocrinologie, Diabétologie et Reproduction, INSERM U1065-C3M CHU Nice

Bien que ce soit surtout dans le diabète de type 2 (DT2) et/ou l’obésité que l’exposition chronique à des produits organiques persistants (POP) ait été impliquée, il n’est pas exclu aujourd’hui qu’une telle exposition puisse jouer également un rôle dans la survenue du diabète de type 1 (DT1). En effet, le DT1, bien que plus rare, est également en augmentation dans les pays industrialisés (+ 5.4% /an chez l’enfant de moins de 5 ans en Europe). Lié à une destruction auto-immune des îlots béta-pancréatiques, le DT1 est considéré comme la résultante d’une susceptibilité génétique et de facteurs environnementaux comme l’infection virale.

Le Bisphénol A (BPA) est considéré classiquement comme un perturbateur endocrinien estrogénomimétique. Il est utilisé dans la production des plastiques polycarbonés et des résines époxy et est très présent dans l’environnement, dont l’alimentation. Une équipe norvégienne rapporte l’accélération de l’insulite et un développement plus rapide du DT1 chez les souris non obèses (NOB) exposées au BPA. Ces souris qui développent spontanément ce type de diabète chez 80% des femelles et 20 à 30% des mâles ont été exposées, via l’eau de boisson, à des doses de 1mg/l et 100mg/l de BPA avec examen du pancréas à 12 semaines. A la dose la plus faible de 1mg/l, qui correspond à une absorption de 150µg/kg/jour, il existe chez les femelles à 12 semaines une accélération de l’insulite spontanée et de l’installation du diabète, contrairement aux mâles et contrairement à la dose la plus forte qui semble retarder l’apparition du diabète dans les deux sexes. L’insulite s’accompagne d’une augmentation des cellules apoptotiques et d’une diminution des macrophages envahissant les îlots avant l’apparition de l’insulite.

Ce travail amène plusieurs remarques. Le modèle de la souris NOB est considéré comme un modèle pertinent du DT1 auto-immun. L’effet prédominant chez les femelles évoque le rôle des stéroïdes sexuels sur l’auto-immunité. L’effet délétère de faibles doses et protecteur des forte doses suggère la courbe effet/dose non monotonique en U renversé déjà décrite pour le BPA imputée à l’action différentielle du BPA sur plusieurs récepteurs nucléaires ou membranaires(sur la cellule bvia le récepteur nucléaire ERb, le récepteur tronché membranaire ERa et le récepteur membranaire non classique des estrogènes GPR30. La dose la plus faible utilisée, 1mg/l, correspondant à une absorption de 150µg/kg/jour, est 3 fois supérieure à la dose quotidienne acceptable dans l’espèce humaine selon les normes européennes et 100 fois supérieure à la dose moyenne ingérée au quotidien 1.5 µg/kg/jour.

Enfin, les mécanismes d’action du BPA pour induire ou favoriser l’insulite chez la souris NOD restent à préciser mais invitent néanmoins à s’intéresser plus encore qu’auparavant à l’effet de faibles doses de produits chimiques environnementaux dans la physiopathologie du DT1.

ACTUALITES: FONCTION COGNITIVE

“Polychlorinated Biphenyls (PCB) exposures and Cognition in Older US adults”

M. F. Bouchard et. al. NHANES (1999-2002).Environ Health Perspect 2014, 1: 73-78

Résumé par Françoise Brucker-Davis, Endocrinologie, Diabétologie et Reproduction, INSERM U1065-C3M CHU Nice

Les PCBs sont des polluants organiques lipophiles ubiquitaires et très persistants. Leur toxicité neurocognitive est bien établie mais a été surtout étudiée chez l’enfant, en particulier dans le cadre de l’exposition in utero. Les études chez l’adulte âgé sont très rares.

Les auteurs ont analysé les données de708 personnes âgées de 60 à 84 ans (374 F et 334 M) et ont étudié l’association éventuelle des concentrations sériques de PCBs avec la fonction cognitive chez ces sujets issus de la population générale américaine.

Le marqueur d’exposition était la somme des concentrations (normalisées par rapport aux lipides) de 12 PCBs et la fonction cognitive était évaluée par le Wechsler Adult Intelligence Scale test (3^ème édition). Les auteurs ont ajusté leurs analyses pour l’âge, le sexe, le niveau d’éducation, le terrain ethnique et les facteurs socio économiques.

La médiane de la somme des concentrations des 12 PCBs (5 dioxine-like et 7 non dioxine-like) était de 271 ng/g (min43-max 1513 ng/g), plus élevée chez les personnes plus âgées et les Hispaniques noirs. Les auteurs ont trouvé une interaction significative entre les concentrations de PCB à action dioxin-like et le score cognitif, variant en fonction de l’âge (p= 0.04). Parmi les personnes les plus âgées (70-84 ans), une augmentation de 100 ng/g dans les concentrations sériques de PCB dioxine-like était associée à des scores cognitifs significativement diminués (- 2.7 points, p=0.04), en particulier chez les femmes. Entre 60 et 69 ans, ils observaient une association au contraire positive mais non significative (2.9 points, p= 0.32). Les auteurs concluent que leurs résultats supportent l’hypothèse d’un effet adverse sur la fonction cognitive des personnes âgées, probablement devenant significatif lorsque l’âge avance en particulier chez la femme.

Cette étude a le mérite d’étudier une population âgée rarement concernée par les études de perturbateurs endocriniens. Les PCB constituent un groupe de plus de 100 congénères aux propriétés différentes qui peuvent être classés en congénères dioxine-like, qui agissent par l’intermédiaire de l’aryl récepteur, ou non dioxine-like, qui agissent par d’autres voies. Les 2 classes de congénères ont dans cette étude un effet adverse (à des concentrations courantes) qui n’est cependant significatif qu’avec les congénères dioxine-like et après 70 ans chez la femme. Le dimorphisme sexuel n’est pas clairement expliqué. Les mécanismes de neuro-toxicité varient selon les classes de congénères. Ces produits considérés dangereux ont été bannis depuis plusieurs décennies, mais les niveaux de contamination restent importants, compte tenu de leur persistance dans l’environnement et dans les tissus (stockage dans le tissu adipeux). L’étude est donc pertinente puisque les personnes âgées ont été largement contaminées et que le déclin des fonctions cognitives avec l’âge est un problème de santé publique. Il s’agit certes d’une étude seulement transversale, qui a probablement des biais, le principal étant la possibilité de co-exposition avec d’autres polluants neurotoxiques, comme le mercure par exemple. Mais elle porte sur un sous-groupe important de sujets tirés au sort et bien étudiés dans le cadre du NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey). Les personnes âgées sont plus vulnérables aux neurotoxiques en raison de l’association à d’autres co-morbidités, de médicaments ou d’un terrain prédisposé aux maladies neuro-dégénératives. Les mécanismes de neuro-toxicité évoqués ici sont la perturbation des voies dopaminergiques, ou de possibles co-morbidités puisque les PCB sont aussi associés à un risque accru de diabète de type 2 et d’HTA, paramètres cependant non étudiés ici.

ACTUALITES: DEVELOPPEMENT CEREBRAL

“Prenatal Phtalates Exposures and Neurobehavioral Development Scores in Boys and Girls at 6-10 Years of Age”

Kobrosly RW. et al. et Braun JM. et al., Environ Health Perspect, 2014

Résumé par Nicolas Chevalier, Endocrinologie, Diabétologie et Reproduction, INSERM U1065-C3M CHU Nice

Les phtalates sont des sels ou esters dérivés de l’acide phtalique, couramment utilisés comme plastifiants du fait de leurs propriétés de souplesse et de résistance, mais également comme fixateurs et stabilisateurs dans la plupart des produits cosmétiques, expliquant une exposition ubiquitaire de la population depuis plus de 50 ans, avec une contamination possible principalement par ingestion et par contact cutané.

Les effets toxiques, principalement anti-androgénique, des phtalates dépendent de leur type et de leur concentration. Un autre effet moins connu des phtalates est de perturber le développement cérébral en impliquant, entre autres système hormonal, celui des hormones thyroïdiennes.

Kobrosly et al. ont cherché à mettre en évidence un lien potentiel entre l’exposition prénatale aux phtalates et l’existence de troubles du comportement dans l’enfance. A partir d’une cohorte américaine multi-centrique de 991 femmes enceintes recrutées entre 1999 et 2005, ils ont ainsi pu recontacter 153 patientes (ayant eu un dosage urinaire de phtalates en cours de grossesse) et pratiquer chez leurs enfants âgés entre 6 et 10 ans des tests neuro-psychologiques. Ils ont ainsi pu mettre en évidence une augmentation des troubles du comportement uniquement chez les garçons ayant été exposés aux plus forts taux de phtalates, avec une plus grande fréquence de l’agressivité, des troubles de l’attention et des troubles psycho-affectifs.

Ces données d’un rôle des perturbateurs endocriniens sur le développement neuro-psychologique vont dans le même sens que l’étude de Braun JM. et al. qui a mis en évidence une corrélation entre les troubles autistiques et une exposition in utero à des taux plus élevés de PBDE, un dérivé polybromé, et de trans-nonachlore, un pesticide.

Même si ces deux études restent observationnelles et d’un faible échantillon pour pouvoir prendre de quelconques mesures, elles soulignent l’étendue des conséquences d’une exposition aux perturbateurs endocriniens, capables d’influer sur plusieurs systèmes différents, avec des résultantes variables selon la fenêtre d’exposition.

MECANISMES

“Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors”

Skinner MK et al. Reproductive Toxicology 2011; 31: 337-343.

Résumé par Rosalie Cabry-Goubet -Médecine et Biologie de la Reproduction, Cytogénétique. CHU-UPJV Amiens.

La théorie de Barker¹ selon laquelle les pathologies de l’adulte pourraient trouver leur origine dans le développement embryonnaire précoce s’applique particulièrement au modèle des perturbateurs endocriniens. Les différences régionales de la fréquence de certaines pathologies pourraient alors être liées à la différence d’exposition à ces perturbateurs endocriniens.

La plupart des toxiques environnementaux ne modifient pas directement la séquence de l’ADN mais altèrent l’expression des gènes par le biais de modifications dites « épigénétiques » à l’origine d’une expression du génome différente. Les niveaux variables de méthylation de l’ADN²ou les modifications d’acétylation des histones³sont des mécanismes de modifications épigénétiques désormais bien connus.

Une exposition « multigénérationnelle » a pu être observée avec anomalies du développement du tractus génital chez les deux générations de patientes exposées au diethylstilbestérol (DES) ⁴. Dans le cadre des expositions au flutamide⁵, les anomalies sur la génération 1 (troubles du développement testiculaire) sont différentes de celles observées sur la génération 2 (anomalies du développement squelettique).

Quand les modifications épigénétiques touchent les cellules germinales, elles peuvent alors être transmises aux générations suivantes, c’est l’effet « transgénérationnel ». L’étude de rates exposées à la vinclozolin (fongicide fréquemment utilisé en agriculture) a en particulier permis de mettre en évidence la transmission d’anomalies de la spermatogénèse sur 4 générations⁶. La phase de développement embryonnaire la plus sensible aux modifications épigénétiques des cellules germinales est celle du développement gonadique (de la 4^ème à la 9^ème semaine de développement embryonnaire dans l’espèce humaine.)

Références:

[1] Barker DJ. Maternal nutrition, fetal nutrition, and disease in later life. Nutrition 1997; 13: 807-13.

[2] Holliday R, Pugh JE. DNA modification mechanisms and gene activity during development. Science 1975; 187: 226-32.

[3] Turner BM. Histone acetylation as an epigenetic determinant of long term transcriptional competence. Cell Mol Life Sci 1998; 54: 21-31.

[4] Newbold. Prenatal exposure to diethylstilbestrol (DES). Fertil Steril 2008; 89: 55-56.

[5] Anway MD, Skinner MK. Comparative anti androgenic actions of vinclozolin and flutamide on transgenerational adult onset disease and spermatogenesis. Reprod Toxicol 2008: 26: 100-6.

[6] Anway MD, Skinner MK. Transgenerational effect of the endocrine disruptor vinclozolin on male spermatogenesis. J Androl 2006; 27: 868-79.