La Newsletter Recherche n°9 Décembre 2013

Les cancers représentent la seconde cause de mortalité chez les greffés. De ce fait, la transplantation est, en général, contre-indiquée chez les patients présentant un antécédent de cancer récent. La question se pose fréquemment pour le cancer thyroïdien, d’excellent pronostic et de prévalence élevée avec le risque de perte de chance pour des sujets jeunes.  L’équipe lyonnaise a recherché chez 68 patients, recrutés via le réseau TUTHYREF, si le risque de récidive du cancer thyroïdien était augmenté chez les greffés [1]. La survie sans progression à 5 et 9 ans a été, respectivement, de 81,9% et 75,6%. Les récidives et maladies persistantes ont toutes été observées chez des patients dont le cancer était à haut risque de récidive. Chez les patients dont le cancer thyroïdien a été diagnostiqué avant transplantation, tous les patients en rémission lors de la greffe le restent lors de l’analyse. L’un d’entre eux, avec métastases pulmonaires lors d’une greffe bi-pulmonaire pour mucoviscidose, est en rémission depuis 4 ans. Un autre, avec maladie persistante, est stable 5 ans après la deuxième transplantation. Ces données suggèrent que le pronostic du cancer thyroïdien n’est pas modifié par la transplantation et qu’un antécédent de cancer thyroïdien, même non guéri, ne doit pas être considéré comme une contre-indication à la greffe.

[1]    Tisset H, Kamar N, Faugeron I, Roy P, Pouteil-Noble C, Klein M, Mourad G, Drui D, Do Cao C, Leenhardt L, Allix I, Bonichon F, Morelon E, Leboulleux S, Kelly A, Niccoli P, Toubert ME, Frimat L, Vantyghem MC, Bournaud C, Schlumberger M, Borson-Chazot F, and the TUTHYREF network 2013. Is thyroid cancer recurrence risk increased after transplantation? J. Clin. Endocrinol. Metab. 98:3981-3988.

L’incidence du cancer de la thyroïde dans le nord de la Belgique est de 4.1 pour 100 000 personnes-années, alors qu’elle est de 8.3 pour 100 000 dans le sud, c’est-à-dire deux fois plus. Une étude de cohorte rétrospective basée sur des données de population (données du registre belge du cancer et des données des organismes assureurs) met en relation cette différence de l’incidence et les variations dans les procédures de diagnostic et thérapeutiques [1]. Celles-ci pourraient aboutir au surdiagnostic de cancers de la thyroïde, essentiellement de type papillaire et de petite taille. Une plus grande utilisation des imageries médicales et une chirurgie plus fréquente dans le sud du pays pourraient expliquer l’incidence plus élevée de cancers de la thyroïde.  Cette étude démontre la différence dans les démarches cliniques de diagnostic et de prise en charge des pathologies thyroïdiennes, qui pourrait jouer un rôle dans la variabilité géographique de la détection et ainsi de l’incidence du cancer de la thyroïde.

 [1]    Van den Bruel A, Francart J, Dubois C, Adam M, Vlayen J, De Schutter H, Stordeur S, Decallonne B 2013. Regional variation in thyroid cancer incidence in Belgium is associated with variation in thyroid imaging and thyroid disease management. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98:4063-4071.

La recherche de nouveaux marqueurs qui permettraient d’identifier les nodules thyroïdiens malins des nodules bénins se poursuit aujourd’hui avec vigueur. De plus en plus de travaux scientifiques montrent qu’il existe un lien fort entre le cycle circadien et la carcinogenèse. Ainsi, la question essentielle posée par l’équipe du Dr Charna Dibner est d’évaluer la relation entre altération du système circadien et cancer thyroïdien. Les chercheurs ont donc étudié l’expression temporelle des gènes circadiens dans des biopsies de nodules thyroïdiens humains de type bénins et malins [1]. Des différences d’expression de ces gènes, entre les différents types de nodules, permettraient de les utiliser comme nouveaux marqueurs utiles pour le diagnostic. Ils ont ainsi montré que dans un type rare, avancé et peu différencié de carcinomes thyroïdiens (PDTC), l’expression des gènes circadiens au cours du temps est complètement perturbée. De plus, l’expression de Bmal1 et Cry2, deux gènes clés de l’horloge circadienne, est dérégulée dans les biopsies de nodules malins. D’un point de vue clinique, l’altération de l’expression des gènes de l’horloge circadienne dans les nodules thyroïdiens malins serait une signature utile pour améliorer le diagnostic pré-chirurgical.

 [1]     Mannic T,  Meyer P, Triponez F, Pusztaszeri M, Le Martelot G, Mariani O, Schmitter D, Sage D, Philippe J, Dibner C 2013. Circadian clock characteristics are altered in human thyroid malignant nodules. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98:4446-4456.
 

L’hormone anti-Müllerienne (AMH) est responsable de la régression des canaux de Müller observée peu après la différenciation testiculaire chez les embryons génétiquement mâles. Elle n’avait pas encore été décrite chez les amphibiens. L’équipe de Stéphane Flament (UMR CRS 7039, Université de Nancy) a cloné un ADNc partiel de l’AMH chez l’amphibien urodèle Pleurodeles waltl qui présente un déterminisme génétique du sexe (ZZ/ZW), influençable par l’environnement [1] . L’analyse phylogénétique révèle que la protéine déduite est clairement séparée des autres membres de la famille du TGF?. Lors de la différenciation gonadique, l’AMH est plus fortement exprimée dans les testicules. L’étude d’individus ayant subi des traitements masculinisants (température de 32°C) ou féminisants (œstradiol) indique que l’AMH est un très bon marqueur de la différenciation testiculaire. La découverte de l’AMH chez cet amphibien dont les mâles conservent les canaux de Müller suggère que le rôle de l’AMH dans la régression de ces canaux est apparu secondairement au cours de l’évolution et que son rôle primitif avait à voir avec la différenciation gonadique.

 [1]    Al-Asaad I, Chardard D, di Clemente N, Picard JY, Dumond H, Chesnel A, Flament S (2013) Müllerian inhibiting substance in the caudate amphibian Pleurodeles waltl. Endocrinology 154:3931-3936.

Le corticosurrénalome malin est un cancer rare mais de mauvais pronostic avec un nombre limité d’options thérapeutiques disponibles.  Afin d’identifier des traitements d’intérêt potentiel parmi les molécules actuellement en développement en oncologie, une étude a analysé les biomarqueurs géniques classiquement associés aux thérapies ciblées dans le contexte de Médecine Personnalisée comme EGFR, HER2, ALK ou BRAF [1] . Cette étude a été réalisée à partir d’une cohorte, collectée au travers du réseau français COMETH, de 40 corticosurrénalomes malins à un stade avancé, soigneusement sélectionnés. Le statut mutationnel de 46 gènes associés au cancer a été analysé par séquençage de nouvelle génération et les anomalies chromosomiques ont été évaluées par CGH array pangénomique.  Cette étude a permis d’identifier des anomalies géniques dans 47,5% des corticosurrénalomes malins. Les mutations étant plus fréquemment retrouvées sur les gènes TP53, ATM et CTNNB1 ou des pertes géniques pour CDKN2A et 2B. Ce travail souligne également la présence d’amplifications dans la voie FGFR (FGFR1, FGF9, FRS2) pour 10,2% des cas. En conclusion, parmi les gènes explorés, aucune anomalie d’intérêt thérapeutique n’apparaît comme prédominante dans cette cohorte. Cependant, à la vue de ces données, les approches ciblant le cycle cellulaire ou la voie FGFR pourraient présenter un intérêt pour quelques cas sélectionnés sur la base de leur profil moléculaire.
 

[1]     De Martino MC, Al Ghuzlan A, Aubert S, Assié G, Scoazec JY, Leboulleux S, Do Cao C, Libè R, Nozières C, Lombès M, Pattou F, Borson-Chazot F, Hescot S, Mazoyer C, Young J, Borget I, Colao A, Pivonello R, Soria JC, Bertherat J, Schlumberger M, Lacroix L, Baudin E 2013. Molecular screening for a personalized treatment approach in advanced adrenocortical cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98:4080-4088.

Les orosomucoïdes (ORMs), membres de la superfamille des lipocalines, sont d’abondantes protéines plasmatiques de la phase aiguë de l’inflammation.  Sécrétées par les hépatocytes en réponse à un stress (inflammation, cancer, cirrhose…), et utilisées couramment en clinique comme marqueurs d’un état pathologique, les ORMs ont un rôle inhibiteur de l’inflammation, notamment en bloquant la prolifération des neutrophiles et des lymphocytes [1] .  L’équipe dirigée par le Dr Philippe Lefebvre au sein de l’unité INSERM U1011 (Université de Lille 2, European Genomic Institute for Diabetes) a montré que le récepteur nucléaire FXR hépatique, impliqué dans le contrôle de nombreuses voies métaboliques, régule l’expression de ORM1/alpha1-acid glycoprotein 1 par un contrôle transcriptionnel direct [2]. L’activation du FXR hépatique corrèle avec une diminution de l’expression de marqueurs inflammatoires dans le tissu adipeux, exprimant très faiblement FXR.  La régulation de processus inflammatoires dans les tissus périphériques pourrait donc résulter de l’activation du FXR hépatique [2].

 [1]    Hochepied T, Berger FG, Baumann H, Libert C 2013. Alpha(1)-acid glycoprotein: an acute phase protein with inflammatory and immunomodulating properties. Cytokine Growth Factor Rev. 14:25-34.
[2]    Porez G, Gross B, Prawitt J, Gheeraert C, Berrabah W, Alexandre J, Staels B, Lefebvre P 2013. The hepatic orosomucoid/?1-acid glycoprotein gene cluster is regulated by the nuclear bile acid receptor FXR. Endocrinology 154:3690-3701.

Le cyclophosphamide, traitement de référence du lupus systémique, peut être responsable d’aménorrhée transitoire ou permanente et diminuer la fertilité. Le dosage de l’hormone anti-müllérienne (AMH) est souvent considéré comme un bon reflet de la fonction ovarienne  [1] . L’équipe du Pr Costedoat-Chalumeau (Service de Médecine Interne, Centre de Référence des Maladies Rares, Groupe Hospitalier Cochin) a montré que le taux d’AMH de 112 femmes lupiques exposées ou non au cyclophosphamide est bas et diminue significativement avec l’âge [2]. Cependant, la probabilité d’obtenir une grossesse chez ces patientes reste importante (84,2% de réussite pour les patientes désirant une grossesse), même avec des taux d’AMH effondrés. L’échec d’obtention d’une grossesse était corrélé à l’exposition au cyclophosphamide et non pas au taux d’AMH. Ces résultats rassurants pour les patientes lupiques suggèrent que le dosage de l’AMH ne doit pas être employé en pratique quotidienne chez ces patientes et doit être interprété avec prudence.

 [1]    Baird DD, Steiner AZ 2011. Anti-Mullerian hormone: a potential new tool in epidemiologic studies of female fecundability. Am. J. Epidemiol. 175:245-249.
[2]    Morel N, Bachelot A, Chakhtoura Z, Ghillani-Dalbin P, Amoura Z, Galicier L, Aumaitre O, Piette JC, Pourrat J, Boutin D, Sacre K, Kahn JE, Duhaut P, Farge D, Francès C, Guettrot-Imbert G, Harlé JR, Lambotte O, Le Guern V, Sène D, Trad S, Vidal E, Sarrot-Reynauld F, Gompel A, Tanguy ML, Touraine P, Lacorte JM, Costedoat-Chalumeau N, on behalf of the PLUS group 2013. Study of anti-müllerian hormone and its relation to the subsequent probability of pregnancy in 112 patients with systemic lupus erythematosus, exposed or not to cyclophosphamide. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98:3785-3792.

L’équipe Développement/Croissance de L’Université de Genève, associée à la start-up  britannique Syntaxin, a développé une nouvelle protéine recombinante multifonctionnelle pour le traitement de l’acromégalie [1]. Ce candidat-traitement comporte un domaine GHRH (pour cibler les cellules somatotrophes), un domaine de translocation (pour être endocytosée dans ces cellules) et un domaine endopeptidase issu de la toxine botulique (pour cliver certains acteurs de l’exocytose et donc bloquer ce processus). Dans le présent travail, cette même équipe démontre qu’une seule injection de ce type de dérivé de la toxine botulique, modifié à des fins thérapeutiques, est plus puissante qu’une infusion continue d’octréotide (traitement classique de l’acromégalie) pour diminuer in vivo l’activité de l’axe somatotrope chez le rat en croissance [2]. D’une manière plus globale, des dérivés de toxine botulique peuvent donc être redirigés contre des types cellulaires choisis afin de bloquer efficacement leurs sécrétions.

[1]    Somm E, Bonnet N, Martinez A, Marks PM, Cadd VA, Elliott M, Toulotte A, Ferrari SL, Rizzoli R, Hüppi PS, Harper E, Melmed S, Jones R, Aubert ML (2012) A botulinum toxin-derived targeted secretion inhibitor downregulates the GH/IGF1 axis. J. Clin. Invest. 122:3295-3306.
[2]    Somm E, Bonnet N, Zizzari P, Tolle V, Toulotte A, Jones R, Epelbaum J, Martinez A, Hüppi PS, Aubert ML (2013) Comparative inhibition of the GH/IGF-I axis obtained with either the targeted secretion inhibitor SXN101959 or the somatostatin analog octreotide in growing male rats. Endocrinology 154:4237-4248.
 

La diffusion des moyens d’imagerie a significativement augmenté la fréquence des découvertes fortuites de phéochromocytomes. Le plus souvent, les « phéochromocytomes incidentaux » sont associés à une HTA mais dans 15 à 55% des  cas la pression artérielle est normale et les patients sont indemnes de manifestations paroxystiques cardiovasculaires. Les caractéristiques d’une série de phéochromocytomes incidentaux normotendus (PIN) sporadiques ont été étudiées par les centres de Bordeaux, Toulouse et l’INSERM de Rouen [1]. Sur le plan moléculaire les PIN ont des caractéristiques d’immaturité de la différentiation chromaffine suggérant une capacité de synthèse réduite d’adrénaline/métadrénaline et des capacités d’exocytose réduites pouvant expliquer le phénotype normotensif. Ces caractéristiques ont également des conséquences sur l’exploration biologique in vivo. En effet, les concentrations plasmatiques et urinaires de catécholamines libres ou de métoxyamines sont moindres et ceci est plus particulièrement le cas de l’adrénaline et de ses dérivés. Le dépistage systématique du phéochromocytome devant tout incidentalome surrénalien peut donc être pris en défaut dans les PIN et ceci est d’autant plus  «piégant » que les patients sont normotendus ! Cette variété de phéochromocytome doit donc être connue des cliniciens et notamment si une intervention chirurgicale d’exerèse de l’incidentalome est envisagée.
 

 [1]    Haissaguerre M, Courel M, Caron P, Denost S, Dubessy C, Gosse P, Appavoupoulle V, Belleannée G, Jullié ML, Montero-Hadjadje M, Yon L, Corcuff JB, Fagour C, Mazerolles C, Wagner T, Nunes ML, Anouar Y, Tabarin A 2013. Normotensive incidentally discovered pheochromocytomas display specific biomedical, cellular, and molecuar characteristics. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98:4346-4354.

	10- Gabriele Mattos, Chadi Touma, Marie-Pierre Moisan Transcortine et variabilité génétique de la réactivité glucocorticoïde au stress
Chez la souris, la présence de transcortine (ou CBG) est cruciale pour le maintien d’une réserve de glucocorticoïdes dans le plasma, permettant une action rapide des glucocorticoïdes en condition de stress et agissant indirectement sur  les émotions et la mémoire. Chez le rat, en situation de stress,  la transcortine retarde de 20-30 min la montée de glucocorticoïdes libres dans les tissus cibles comme le cerveau ou le tissu adipeux. Une étude menée par l’équipe de Marie-Pierre Moisan a examiné, chez des lignées de souris sélectionnées génétiquement pour leur sécrétion haute (HR), intermédiaire (IR) ou basse (LR) de corticostérone après stress, les différences d’expression et de libération de corticostérone libre, de transcortine et d’albumine en condition basale et après des stress d’intensité différente [1]. Les résultats montrent une capacité de liaison de la transcortine plus élevée chez la lignée HR (HR>IR>LR) mais associée à un niveau de corticostérone libre plus haut après stress, indiquant que la sécrétion élevée de corticostérone totale surpasse la capacité de liaison de la transcortine. Contrairement aux études chez le rat, les chercheurs n’ont pas retrouvé chez la souris  de retard de la montée de corticostérone libre après stress ni d’augmentation transitoire de transcortine dans le plasma.    [1]    Mattos GE, Heinzmann JM, Norkowski S, Helbling JC, Minni AM, Moisan MP, Touma C 2013. Coticosteroid-binding globulin contributes to the neuroendocrine phenotype of mice selected for extremes in stress reactivity. J. Endocrinol. 219:219-229.