La fin de l’ovaire par défaut

Elisa Dybal, Lyon

Conférence plénière 4
L’origine de l’ovaire n’est plus une énigme
Marie-Christine CHABOISSIER, Nice

Classiquement, chez les mammifères, la détermination du sexe est binaire : les femelles sont XX, les males XY. Une fois la gonade embryonnaire différenciée (entre 10 et 12 jours de gestation chez la souris et 5-7 semaines de grossesse chez la femme), elle va produire des hormones stéroïdes conduisant au développement des organes génitaux.

On connaît la nécessité la nécessité du chromosome Y dans le déterminisme sexuel depuis les années 1990, ayant conduit à l’identification du gène SRY qui induit Sox9 pour permettre la différenciation gonadique vers le testicule, dont la première étape est la différenciation de la lignée de cellules de soutien vers les cellules de Sertoli.

Les souris, de génotype XY, KO pour Sox9, développent cependant un ovaire et sont fertiles. Christine CHABOISSIER a donc fait l’hypothèse suivante : s’il existe un déterminant de la différenciation ovarienne, alors il doit également être exprimé dans le testicule, après SRY, pour garantir le développement de la gonade.

En pathologie humaine, dans le Syndrome de Frasier, les patients XY ont un phénotype femelle et une dysgénésie gonadique sévère. Ce syndrome est lié à une mutation de WT1 affectant un site d’épissage alternatif aboutissant à une majorité de transcrits plus courts (nommés -KTS, l’autre transcrit sera nommé +KTS).

Chez la souris wild-type, on observe, à 11,5 jours de gestation, une augmentation des transcrits -KTS dans la lignée des cellules de soutien, augmentation qui n’apparait qu’à 12,5 jours chez les embryons femelles. Cela est cohérent avec le timing de différenciation entre cellules de Sertoli ou cellules de la granulosa.

Chez la souris transgénique ne produisant que des transcrits -KTS, les individus XY sont féminisés et n’expriment plus Sox9. Différents modèles génétiques produisant de façon variable les deux transcrits ont permis de mettre en évidence une relation dose dépendante entre la quantité de transcrits -KTS et l’expression de SRY et FOXL2.

Ainsi, le transcrit -KTS du gène WT1 initie le développement ovarien en permettant l’expression de FOXL2. Enfin, ce déterminant présent sur un autosome semble impliqué dans la boucle de régulation de Sox9 et donc dans le maintien testiculaire quand le timing est respecté.