Essentiels 2024 : Stéroïdes surrénaliens : nouveaux dosages, nouvelles méthodes.
Auteurs : Lucas Bouys1, 2, Fidéline Bonnet-Serrano2, 3, Guillaume Assié1, 2
Affiliations :
1 Service d’Endocrinologie, Centre de Référence des Maladies Rares de la Surrénale, Hôpital Cochin, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Paris, France
2 Génomique et Signalisation des Tumeurs Endocrines, Institut Cochin, INSERM U1016, CNRS UMR 8104, Université Paris-Cité
3 Unité fonctionnelle d’Hormonologie, Hôpital Cochin, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Paris, France
Correspondant : Pr Guillaume Assié, Service d’Endocrinologie, Centre de Référence des Maladies Rares de la Surrénale, Hôpital Cochin, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Paris, France ; guillaume.assie@aphp.fr ; tel : 01 58 41 18 20.
Cet article fait partie de la série d’article « Les essentiels » de la Société française d’endocrinologie, produit avec le support de Merck, Rhythm et Pfizer.
Introduction
La qualité de la mesure des stéroïdes est une condition clé du diagnostic et du suivi de nombreuses pathologies humaines. L’émergence et le développement de la spectrométrie de masse, utilisée maintenant en routine dans de nombreux laboratoires spécialisés, a permis de mieux appréhender la complexité de la stéroïdogenèse surrénalienne et extra-surrénalienne, avec l’identification de nouvelles molécules, comme les 11-oxo-androgènes, dont l’implication dans de nombreuses pathologies a pu être démontrée. La grande sensibilité de la spectrométrie de masse offre également la possibilité d’élargir ces dosages à de nouvelles matrices biologiques, en particulier le liquide interstitiel. La récente mise au point d’un nouveau système de prélèvements répétés de liquide interstitiel en ambulatoire a ainsi permis la caractérisation fine des variations nycthémérales d’un large profil stéroïdien dosé en spectrométrie de masse sur ces prélèvements.
11-oxo-androgènes
Définition
La 11-hydroxy-androstènedione (11OHA4) et la 11-hydroxy-testostérone (11OHT) sont les produits de l’hydroxylation de l’androstènedione (A4) et de la testostérone (T) par la 11-bêta-hydroxylase (CYP11B1), enzyme exprimée dans le cortex surrénalien, également impliquée dans la dernière étape de synthèse du cortisol. Le groupement hydroxy peut ensuite faire l’objet d’une déshydrogénation en groupement cétone par la 11-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 (HSD11B2), peu exprimée dans le cortex surrénalien mais abondamment exprimée en particulier dans le rein et le tissu adipeux où elle assure également la conversion du cortisol en cortisone, aboutissant ainsi à la 11-kétoandrostènedione (11KA4) et à la 11-kétotestostérone (11KT) [1]. Ces quatre stéroïdes (11OHA4, 11OHT, 11KA4 et 11KT) sont regroupés sous le terme de « 11-oxo-androgènes » [2]. Le cortex surrénalien est la source de 11OHA4 et 11OHT, dont l’activité biologique est limitée. C’est leur conversion périphérique en 11KA4 et surtout en 11KT par la HDS11B2 qui en fait des androgènes d’intérêt en physiologie et en pathologie.
La 11OHA4 est connue depuis des décennies comme le produit de dégradation de l’androstènedione, sans qu’une quelconque fonction biologique lui soit attribuée [3]. Ce n’est que récemment que le pouvoir androgénique des 11-oxo-androgènes, et en particulier celui de la 11KT, a été démontré [4,5]. En effet, dans des lignées cellulaires avec surexpression du récepteur des androgènes (AR), l’affinité de la 11KT pour AR était équivalente à celle de la testostérone. De la même façon pour la 11-kéto-dihydrotestostérone (11KDHT) comparativement à la dihydrotestostérone (DHT) [5]. La transactivation d’AR est également équivalente après ligation de la 11KT ou de la testostérone, comme démontré grâce à la transfection d’un gène rapporteur de la luciférase couplé à l’Androgen Responsive Element (ARE) [5]. A ce jour, la 11KT et la 11KDHT sont les seuls 11-oxo-androgènes dont l’activité biologique est démontrée [5].
Les 11-oxo-androgènes, des stéroïdes exclusivement surrénaliens ?
L’enzyme limitante de la production des 11-oxo-androgènes est la 11-bêta-hydroxylase (CYP11B1), abondamment exprimée dans la zone fasciculée du cortex surrénalien. L’origine surrénalienne des 11-oxo-androgènes est donc évidente, mais certaines équipes ont cherché à savoir s’ils pouvaient également être produits dans un autre tissu stéroïdogénique : les gonades. Un article paru en 2024 démontre en trois points l’origine a priori surrénalienne exclusive des 11-oxo-androgènes [6] : 1/ la mesure des 11-oxo-androgènes par cathétérisme des veines gonadiques (ovariennes chez la femme, spermatiques chez l’homme) ne montre pas de gradient différentiel entre les gonades et la circulation périphérique ; 2/ les niveaux de 11-oxo-androgènes plasmatiques avant et après annexectomie bilatérale chez des femmes ne sont pas différents ; et 3/ le niveau d’expression (ARN messager) de CYP11B1 est élevé dans les cellules corticosurrénaliennes, et négligeable dans les cellules gonadiques (ovariennes et testiculaires). Il ressort donc que les gonades humaines ne sont pas une source d’11-oxo-androgènes, dont la production est exclusivement surrénalienne [6].
Rôle des 11-oxo-androgènes en pathologie
Dans l’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS)
L’HCS est due à des variants pathogènes homozygotes ou hétérozygotes composites de différents gènes codant des enzymes de la stéroïdogenèse, et en particulier la 21-hydroxylase (CYP21A2) de loin l’enzyme la plus fréquemment affectée. L’HCS de forme classique par bloc complet en 21-hydroxylase se caractérise par une insuffisance surrénalienne (glucocorticoïde et minéralocorticoïde) et par un excès d’androgènes surrénaliens, dépendants de l’ACTH. Les objectifs du traitement médicamenteux de l’HCS sont 1/ de substituer les déficits en cortisol et aldostérone, et 2/ de limiter la stimulation par l’ACTH de la production d’androgènes surrénaliens, en particulier l’androstènedione et la déhydroépiandrostérone (DHEA), qui n’ont pas d’activité androgénique propre mais représentent un pool de précurseurs pour la synthèse de stéroïdes actifs biologiquement, en particulier la testostérone et la DHT. Dans l’HCS, les valeurs d’androstènedione et de SDHEA (forme sulfatée de la DHEA) ne sont pas linéairement corrélées au contrôle clinique de la maladie par le traitement substitutif [7], notamment car leur production n’est pas exclusivement surrénalienne, contrairement à celle des 11-oxo-androgènes. Dans une série de 38 patients et 38 individus contrôles, Turcu et al ont démontré en 2016 que les 11-oxo-androgènes étaient significativement élevés chez les patients adultes masculins et féminins porteurs d’une HCS de forme classique, alors que le SDHEA était plus bas chez les patients que chez les contrôles après exclusion des patients avec 17OH progestérone freinée [7]. Ils suggèrent ainsi que les 11-oxo-androgènes seraient un meilleur marqueur du contrôle de l’ACTH et donc de la maladie [7], résultat corroboré en 2017 par une forte corrélation entre les valeurs plasmatiques des 11-oxo-androgènes et le volume surrénalien [8]. Ils rapportent par ailleurs des valeurs plasmatiques négligeables de 11-oxo-androgènes chez deux patients avec HCS traités par surrénalectomie bilatérale, suggérant déjà leur origine surrénalienne exclusive [7]. Kamrath et al ont rapporté en 2018 une série de 99 patients pédiatriques (de 3 à 11 ans) avec HCS, chez qui ils ont mesuré l’excrétion urinaire de stéroïdes surrénaliens, comparée à celle des individus sains [9]. Ils montrent que l’excrétion des métabolites dérivés des androgènes classiques chez les patients avec HCS n’est pas significativement différente de celle observée chez les contrôles, alors que les métabolites dérivés des 11-oxo-androgènes sont très supérieurs [9]. Ils en concluent que l’hyperandrogénie dans l’HCS est exclusivement liée à l’excès de 11-oxo-androgènes [9]. Chez les patients de sexe masculin porteurs d’HCS, les inclusions testiculaires de tissu surrénalien (TART en anglais, pour Testicular Adrenal Rest Tumors) sont fréquentes. Par la réalisation de cathétérismes des veines spermatiques, Schröder et al ont récemment démontré une production significative de 11-oxo-androgènes par les TART [10].
Dans le syndrome de Cushing ACTH-dépendant
Une hyperandrogénie clinique accompagne fréquemment un syndrome de Cushing ACTH-dépendant, sans pour autant que cela soit bien corrélé aux valeurs d’androgènes classiques. En se basant sur les travaux réalisés dans l’HCS, une équipe allemande a mesuré les 11-oxo-androgènes chez des patientes avec maladie de Cushing [11]. Avant traitement chirurgical, les 11-oxo-androgènes étaient significativement plus élevés chez ces patientes en comparaison aux individus contrôles de sexe féminin, et contrairement aux androgènes classiques (androstènedione, SDHEA et testostérone). Ces résultats ont été confirmés récemment [12]. Après traitement chirurgical de la maladie de Cushing, les 11-oxo-androgènes se normalisaient [11], en faveur de la nature ACTH-dépendante de leur sécrétion. Les 11-oxo-androgènes pourraient contribuer à la freination de l’axe gonadotrope et à l’aménorrhée secondaire fréquemment observées chez les patientes avec syndrome de Cushing ACTH-dépendant, jusque-là attribuées à l’effet de l’excès de cortisol [11]. Dans ce même article, les auteurs ont également étudié l’effet de traitements inhibiteurs de la stéroïdogenèse sur les taux circulants des 11-oxo-androgènes : la métyrapone et l’osilodrostat sont deux inhibiteurs puissants de la 11-bêta-hydroxylase, leur utilisation conduisait logiquement à un effondrement des valeurs plasmatiques de 11-oxo-androgènes. Cependant, ils rapportent une élévation consécutive des androgènes classiques chez les patientes sous métyrapone, attendue du fait du bloc pharmacologique de la 11-bêta-hydroxylase, mais de manière intéressante, pas chez les patientes traitées par osilodrostat [11]. Cela pourrait être la conséquence d’un effet différent de ces deux inhibiteurs sur les enzymes de la stéroïdogenèse : si la métyrapone inhibe quasi-exclusivement la 11-bêta-hydroxylase, l’osilodrostat aurait un effet plus pléiotrope sur les enzymes de la stéroïdogenèse et en particulier sur CYP17A1 [13]. L’osilodrostat induirait ainsi une moindre hyperandrogénie dans le contexte d’un syndrome de Cushing ACTH-dépendant, en raison d’un impact enzymatique plus large, dont le périmètre reste à préciser [11,13].
Dans le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)
La contribution des androgènes surrénaliens à l’hyperandrogénie clinique des patientes avec SOPK est évoquée. O’Reilly et al ont démontré que les 11-oxo-androgènes sont les androgènes circulants majoritaires dans le SOPK [14], suggérant leur forte participation au phénotype des patientes avec SOPK. Ils montrent également une corrélation entre la valeur des 11-oxo-androgènes et les marqueurs de risque métabolique chez les patientes avec SOPK, notamment l’indice de masse corporelle, l’insulinémie et le score HOMA-IR [14]. La physiopathologie de la contribution surrénalienne au SOPK n’est pas encore établie.
Dans l’adénocarcinome de prostate résistant à la castration
L’adénocarcinome prostatique est un cancer androgéno-dépendant, la castration pharmacologique fait donc partie de l’arsenal thérapeutique pour l’adénocarcinome prostatique métastatique [15]. La plupart des adénocarcinomes prostatiques progressent malgré les valeurs de testostérone effondrées par les antagonistes de la GnRH, définissant l’adénocarcinome de prostate résistant à la castration. Pourtant, ces cancers restent androgéno-dépendants [16], suggérant la participation d’autres androgènes dans l’entretien de la tumorigenèse. Snaterse et al ont démontré en 2021 que la 11KT est l’androgène circulant majoritaire chez les patients avec adénocarcinome de prostate résistant à la castration [17]. De plus, la 11KA4 peut être convertie en 11KT par l’enzyme AKR1C3 dans le tissu prostatique [15]. Ces éléments expliquent au moins en partie l’efficacité du traitement combiné par abiratérone (inhibiteur de CYP17A1 et donc de la synthèse d’androgènes surrénaliens) et prednisone ou dexaméthasone (freinant l’ACTH et donc la production des 11-oxo-androgènes) dans la prise en charge des cancers de prostate résistants à la castration [18,19].
Mesure ambulatoire continue des stéroïdes surrénaliens
Le syndrome de Cushing, quelle que soit son origine, est caractérisé par une rupture du cycle nycthéméral physiologique de la sécrétion de cortisol. Sous la dépendance directe de l’ACTH, le cortisol plasmatique est normalement maximal le matin et décroît progressivement sur la journée pour atteindre sa valeur minimale au moment du coucher, dans des conditions de cycle veille-sommeil conventionnel. En cas de suspicion d’anomalie de la sécrétion de cortisol, on cherche en première intention une valeur basse à un moment où le cortisol devrait être élevé, donc le matin, en cas d’insuffisance surrénalienne, et une valeur élevée à un moment où le cortisol devrait être bas, donc au coucher, en cas de syndrome de Cushing. Cependant, une valeur isolée de cortisol est insuffisante pour poser un diagnostic, en particulier dans le syndrome de Cushing, ce qui justifie souvent l’hospitalisation des patients pour mesures répétées le jour et la nuit du cortisol plasmatique. Ces dosages itératifs peuvent être source de stress, en particulier pour les dosages nocturnes, et ainsi ne pas refléter la sécrétion habituelle des patients.
De plus, les dosages plasmatiques de stéroïdes surrénaliens mesurent les stéroïdes totaux, incluant leur fraction liée aux protéines porteuses. Les protéines porteuses peuvent être influencées par de nombreux paramètres, ce qui peut ainsi perturber les dosages hormonaux. L’exemple le plus courant est l’élévation de la protéine porteuse du cortisol (CBG) chez les patientes sous contraception œstro-progestative orale, surestimant ainsi le cortisol plasmatique. La mesure des stéroïdes libres permet de s’affranchir de ces variations mais n’est disponible en routine que pour les prélèvements salivaires et urinaires.
Pour contourner ces deux écueils, Upton et al ont décrit en 2023 l’utilisation d’un nouveau système de mesure ambulatoire des stéroïdes libres dans le tissu interstitiel [20]. Il s’agit d’un dispositif de microdialyse avec installation d’un cathéter sous-cutané permettant le recueil de liquide interstitiel dans un collecteur toutes les 20 minutes (soit 72 mesures/24h), permettant ensuite le dosage des stéroïdes en spectrométrie de masse (LCMS/MS) sur les prélèvements réalisés. Ce système, nommé U-RHYTHM, a été utilisé chez 214 volontaires sains, l’ayant porté en ambulatoire pendant 24 heures.
L’objectif du travail était d’évaluer le rythme nycthéméral physiologique de six stéroïdes surrénaliens (cortisol, cortisone, 18OH cortisol, aldostérone, corticostérone et SDHEA) et de deux métabolites du cortisol (tétrahydrocortisol et allotétrahydrocortisol). Les stéroïdes étaient détectables dans plus de 75% des échantillons, et même plus de 97% des échantillons pour le cortisol, la cortisone et le 18OH cortisol. Le stéroïde le plus abondant était le SDHEA, et le moins abondant était l’aldostérone. En comparant les valeurs interstitielles et les valeurs plasmatiques chez sept individus, les valeurs interstitielles étaient plus faibles pour tous les stéroïdes mais à des degrés variables : d’un facteur 50 pour le cortisol, mais seulement d’un facteur 7 pour l’aldostérone et 4 pour le 18OH cortisol. Il y avait un décalage temporel entre les pics plasmatiques et les pics interstitiels, de l’ordre d’une heure. De manière intéressante, le pic du 18OH cortisol était plus précoce que celui du cortisol (d’environ 35 minutes) et donc plus en phase avec le pic d’ACTH. Tous les stéroïdes excepté le SDHEA avaient une sécrétion cyclique sur le nycthémère, maximale dans l’heure suivant le réveil pour le cortisol, la cortisone, le 18OH cortisol et la corticostérone, et plutôt deux heures après le lever pour l’aldostérone et les métabolites du cortisol, et minimale après le coucher. En plus du rythme circadien, il existait une rythmicité ultradienne de la sécrétion des stéroïdes avec une période de l’ordre de 8 heures.
Le système a été évalué par ailleurs dans deux situations pathologiques, un patient porteur d’une maladie de Cushing et un patient avec hyperaldostéronisme primaire, montrant non seulement une élévation globale du stéroïde interstitiel concerné (cortisol dans la maladie de Cushing et aldostérone dans l’hyperaldostéronisme primaire) mais aussi une rupture du rythme circadien et ultradien de leur sécrétion.
Le dispositif a globalement été bien toléré eu égard à la facilité de portage, au confort, à l’aspect indolore et non bruyant, permettant un sommeil normal et la poursuite des activités habituelles. Il n’y a pas eu d’effet indésirable majeur, des effets indésirables mineurs (réaction cutanée, hématome, inconfort) ont été rapporté par 2% des participants.
Perspectives
Le développement de la spectrométrie de masse permet des progrès considérables dans le dosage des stéroïdes, comme l’illustrent les deux sujets traités. Longtemps ignorés, les 11-oxo-androgènes sont des androgènes dépendants de l’ACTH, d’origine exclusivement surrénalienne, dont le rôle semble majeur en pathologie surrénalienne mais aussi extra-surrénalienne. Leur dosage n’est pas encore disponible en routine mais est de plus en plus proposé dans les laboratoires spécialisés. Des intervalles de référence ont été proposés récemment dans les populations adulte et pédiatrique [21,22]. Leur effet biologique est principalement lié à la conversion périphérique des 11-hydroxy-androgènes en 11-kéto-testostérone par des enzymes exprimées spécifiquement dans certains tissus cibles, comme la HSD11B2 dans le tissu adipeux et le rein et la AKR1C3 dans la prostate. La multiplicité des enzymes stéroïdogéniques et la variabilité de leur expression dans les tissus humains ouvrent de nombreuses perspectives sur le rôle des 11-oxo-androgènes en physiologie et pathologie humaine, qui pourrait ne pas être limité aux tissus stéroïdogéniques que sont les surrénales et les gonades. Le dispositif U-RHYTHM de mesure ambulatoire des stéroïdes libres dans le tissu interstitiel est encore à un stade expérimental, mais la preuve de concept est maintenant établie, et de futurs travaux étudiant son utilisation en pathologie sont attendus. Le dispositif est bien toléré, ce qui pourrait en faire à moyen terme une nouvelle modalité diagnostique ambulatoire dans les pathologies surrénaliennes, permettant de s’affranchir des variations des protéines porteuses et surtout d’éviter l’hospitalisation des patients. Néanmoins, le temps machine nécessaire à la réalisation de 72 profils stéroïdiens par patient, reste aujourd’hui un facteur limitant majeur de cette approche.
Références
[1] Zheng J, Wang Y, Jiang J, Jin T, Liu Y, Guo Y, et al. Decoding 11-oxygenated androgen synthesis: insights from enzyme gene expression and LC-MS/MS quantification. Eur J Endocrinol 2024;191:288–99. https://doi.org/10.1093/ejendo/lvae104.
[2] Turcu AF, Rege J, Auchus RJ, Rainey WE. 11-Oxygenated androgens in health and disease. Nat Rev Endocrinol 2020;16:284–96. https://doi.org/10.1038/s41574-020-0336-x.
[3] Pretorius E, Arlt W, Storbeck K-H. A new dawn for androgens: Novel lessons from 11-oxygenated C19 steroids. Mol Cell Endocrinol 2017;441:76–85. https://doi.org/10.1016/j.mce.2016.08.014.
[4] Storbeck K-H, Bloem LM, Africander D, Schloms L, Swart P, Swart AC. 11β-Hydroxydihydrotestosterone and 11-ketodihydrotestosterone, novel C19 steroids with androgenic activity: A putative role in castration resistant prostate cancer? Mol Cell Endocrinol 2013;377:135–46. https://doi.org/10.1016/j.mce.2013.07.006.
[5] Pretorius E, Africander DJ, Vlok M, Perkins MS, Quanson J, Storbeck K-H. 11-Ketotestosterone and 11-Ketodihydrotestosterone in Castration Resistant Prostate Cancer: Potent Androgens Which Can No Longer Be Ignored. PloS One 2016;11:e0159867. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0159867.
[6] Charoensri S, Rege J, Lee C, Marko X, Sherk W, Sholinyan J, et al. Human Gonads Do Not Contribute to the Circulating Pool of 11-Oxygenated Androgens. J Clin Endocrinol Metab 2024:dgae420. https://doi.org/10.1210/clinem/dgae420.
[7] Turcu AF, Nanba AT, Chomic R, Upadhyay SK, Giordano TJ, Shields JJ, et al. Adrenal-derived 11-oxygenated 19-carbon steroids are the dominant androgens in classic 21-hydroxylase deficiency. Eur J Endocrinol 2016;174:601–9. https://doi.org/10.1530/EJE-15-1181.
[8] Turcu AF, Mallappa A, Elman MS, Avila NA, Marko J, Rao H, et al. 11-Oxygenated Androgens Are Biomarkers of Adrenal Volume and Testicular Adrenal Rest Tumors in 21-Hydroxylase Deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2017;102:2701–10. https://doi.org/10.1210/jc.2016-3989.
[9] Kamrath C, Wettstaedt L, Boettcher C, Hartmann MF, Wudy SA. Androgen excess is due to elevated 11-oxygenated androgens in treated children with congenital adrenal hyperplasia. J Steroid Biochem Mol Biol 2018;178:221–8. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.12.016.
[10] Schröder MAM, Turcu AF, O’Day P, van Herwaarden AE, Span PN, Auchus RJ, et al. Production of 11-Oxygenated Androgens by Testicular Adrenal Rest Tumors. J Clin Endocrinol Metab 2022;107:e272–80. https://doi.org/10.1210/clinem/dgab598.
[11] Nowotny HF, Braun L, Vogel F, Bidlingmaier M, Reincke M, Tschaidse L, et al. 11-Oxygenated C19 steroids are the predominant androgens responsible for hyperandrogenemia in Cushing’s disease. Eur J Endocrinol 2022;187:663–73. https://doi.org/10.1530/EJE-22-0320.
[12] Braun LT, Osswald A, Zopp S, Rubinstein G, Vogel F, Riester A, et al. Delineating endogenous Cushing’s syndrome by GC-MS urinary steroid metabotyping. eBioMedicine 2024;99:104907. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2023.104907.
[13] Bonnet-Serrano F, Poirier J, Vaczlavik A, Laguillier-Morizot C, Blanchet B, Baron S, et al. Differences in the spectrum of steroidogenic enzyme inhibition between Osilodrostat and Metyrapone in ACTH-dependent Cushing syndrome patients. Eur J Endocrinol 2022;187:315–22. https://doi.org/10.1530/EJE-22-0208.
[14] O’Reilly MW, Kempegowda P, Jenkinson C, Taylor AE, Quanson JL, Storbeck K-H, et al. 11-Oxygenated C19 Steroids Are the Predominant Androgens in Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2017;102:840–8. https://doi.org/10.1210/jc.2016-3285.
[15] Snaterse G, Hofland J, Lapauw B. The role of 11-oxygenated androgens in prostate cancer. Endocr Oncol 2023;3:e220072. https://doi.org/10.1530/EO-22-0072.
[16] Attard G, Reid AHM, Yap TA, Raynaud F, Dowsett M, Settatree S, et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2008;26:4563–71. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.15.9749.
[17] Snaterse G, Dessel LF van, Riet J van, Taylor AE, Vlugt-Daane M van der, Hamberg P, et al. 11-Ketotestosterone is the predominant active androgen in prostate cancer patients after castration. JCI Insight 2021;6. https://doi.org/10.1172/jci.insight.148507.
[18] de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364:1995–2005. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1014618.
[19] Wright C, O’Day P, Alyamani M, Sharifi N, Auchus RJ. Abiraterone acetate treatment lowers 11-oxygenated androgens. Eur J Endocrinol 2020;182:413–21. https://doi.org/10.1530/EJE-19-0905.
[20] Upton TJ, Zavala E, Methlie P, Kämpe O, Tsagarakis S, Øksnes M, et al. High-resolution daily profiles of tissue adrenal steroids by portable automated collection. Sci Transl Med 2023;15:eadg8464. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adg8464.
[21] Schiffer L, Kempegowda P, Sitch AJ, Adaway JE, Shaheen F, Ebbehoj A, et al. Classic and 11-oxygenated androgens in serum and saliva across adulthood: a cross-sectional study analyzing the impact of age, body mass index, and diurnal and menstrual cycle variation. Eur J Endocrinol 2023;188:lvac017. https://doi.org/10.1093/ejendo/lvac017.
[22] Adriaansen BPH, Oude Alink SE, Swinkels DW, Schröder MAM, Span PN, Sweep FCGJ, et al. Reference intervals for serum 11-oxygenated androgens in children. Eur J Endocrinol 2024:lvae008. https://doi.org/10.1093/ejendo/lvae008.