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Essentiels 2024 : La maladie obésité et son traitement, vers de nouvelles approches

Dr Bérénice Segrestin, Pr Blandine Gatta Cherifi

Points forts

  • L’IMC ne suffit pas à définir l’obésité : la physiopathologie ainsi que l’impact métabolique, mécanique et psychologique, en particulier celui de la stigmatisation, doivent être pris en compte pour un phénotypage précis.
  • Les propositions de traitements doivent être individualisées en fonction de ce phénotypage.
  • De nouvelles approches pharmacologiques visent à préserver la masse maigre lors des phases de perte de poids.

 

Cet article fait partie de la série d’article « Les essentiels » de la Société française d’endocrinologie, produit avec le support de Merck, Rhythm et Pfizer.

 

Résumé

La définition de l’obésité repose jusqu’à maintenant sur l’indice de masse corporelle, paramètre spécifique mais peu sensible, et donc insuffisant. Il est nécessaire de prendre en compte dans cette définition la physiopathologie, le retentissement des complications mécaniques, métaboliques et psychologiques liées à l’excès d’adiposité, comme cela a été proposé par la Haute Autorité de Santé en 2022.

Le phénotypage initial des déterminants physiopathologiques et des complications permettra de définir précisément les objectifs du traitement et les moyens utilisés pour y parvenir. Par exemple, l’excès d’adiposité est associé à une hypervolémie qui augmente le risque d’insuffisance cardiaque indépendamment des facteurs de risque cardiovasculaires « classiques », due notamment à un remodelage myocardique et une dysfonction diastolique. Dans cette indication, les inhibiteurs de SGLT2 (sodium/glucose cotransporteur 2) peuvent être pertinents. Une approche globale par une évaluation du comportement et des sensations alimentaires, de la dépense énergétique et de l’alimentation émotionnelle permet d’identifier des traitements médicamenteux adaptés à chaque profil.

L’obésité est une pathologie récidivante nécessitant le développement de nouveaux traitements médicamenteux, combinés ou séquentiels. En cours de développement, les inhibiteurs de la voie myostatine/activine A préservent la masse maigre lors de la perte de poids, enjeu crucial pour limiter la reprise de poids et maintenir les capacités fonctionnelles.

Au-delà des approches médicales ou chirurgicales de l’obésité, les interventions sur le mode de vie restent centrales tout au long de la vie pour améliorer la qualité de vie et limiter les risques en lien avec l’excès d’adiposité.

 

Introduction

Alors que le fardeau de l’obésité augmente à l’échelle mondiale1,avec 890 millions d’adultes2 concernés dans le monde et 10 millions de sujets atteints en France (Etude OFEO 2024), il est urgent de continuer à développer des propositions de soins adaptées qui visent à améliorer la qualité de vie et à diminuer en premier lieu les nombreuses complications liées à l’excès d’adiposité. L’indice de masse corporelle (IMC) n’est pas suffisant pour définir cette maladie complexe, multifactorielle : une nouvelle définition  de l’obésité est nécessaire, qui prend notamment en compte la physiopathologie et l’impact psychologique lié à la stigmatisation. Nous verrons comment cette redéfinition et classification aideront également à adapter et individualiser les axes de traitement. La recherche de nouvelles méthodes diagnostiques pour dépister certaines complications, telles que l’insuffisance cardiaque, et de nouvelles cibles pharmacologiques, notamment pour préserver la masse maigre lors des phases de perte de poids, permettra d’apporter des solutions à des questions non encore résolues.

 

  1. La maladie obésité : au-delà de l’IMC 

L’obésité a été reconnue comme maladie par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) dès 19482, et plus tardivement par les sociétés savantes, dont l’American Medical Association3 en 2012. Elle est définie comme un excès d’adiposité  pouvant nuire à la santé4. Les études sur les liens entre IMC et mortalité ont été à l’origine de la définition des seuils du surpoids (25 kg/m2≤IMC <30kg/m2) et de l’obésité (IMC ≥30kg/m2, dans la population asiatique≥27,5kg/m2), la mortalité étant la plus basse avec un IMC entre 22,5 et 25 kg/m2 5. L’augmentation de 5 kg/m2 d’IMC augmente de 30% la mortalité, en lien avec les pathologies cardiovasculaires, le diabète et les cancers. Il existe également un lien démontré entre masse grasse et mortalité, la mortalité s’élevant de 10% pour une augmentation de 10% de la masse grasse6.

L’intérêt et la pertinence scientifique de définir l’obésité comme une maladie  sont débattus, notamment avec l’idée que cela pourrait contribuer à médicaliser une condition7 et à renforcer la stigmatisation7 favorisant le maintien des comportements alimentaires inadaptés.

Quoi qu’il en soit, l’utilisation de l’IMC comme critère diagnostic de l’obésité est imparfait. L’IMC peut en effet  amener à sous ou sur diagnostiquer la maladie obésité telle qu’elle est actuellement définie. Le critère d’IMC est très spécifique de  l’adiposité mais peu sensible8,  puisque 50% des sujets avec un IMC inférieur à 30kg/m2 ont un excès d’adiposité. L’IMC ne prend pas en compte la répartition du tissu adipeux9 et ne renseigne pas non plus la physiopathologie de la maladie ou le phénotype clinique de l’individu10.

Il a donc été proposé de redéfinir le cadre de la maladie obésité en discutant d’introduire le concept d’obésité clinique7, pathologie où l’excès d’adiposité est déjà à l’origine d’anomalies  métaboliques ou d’organes.

Mieux phénotyper la condition en lien avec l’obésité est une réponse nécessaire à ces questionnements. L’Edmonton Obesity Staging system (EOSS, Canada) en classant 5 stades d’obésité de 0 à 4, avec une évaluation des comorbidités, des symptômes psychologiques et des limitations fonctionnelles, permet un phénotypage plus abouti11 évaluant l’impact des complications mais reste soumis à l’appréciation du clinicien et n’inclut pas de données physiopathologiques. Il a été proposé par la société des endocrinologues américains une définition et classification de la maladie chronique lié à l’adiposité (Adiposity Based Chronic Disease, ABCD) avec l’objectif de s’éloigner d’un modèle centré sur le poids ou l’IMC. Cette classification prend en compte les  complications liées à la maladie ABCD mais également l’impact sur la santé et la qualité de vie dû à la stigmatisation ou la stigmatisation intériorisée liée au poids (ie : internalisation et adhésion au discours social et stéréotypes sur le poids)12, figure 1 et table 1.  Récemment, la Haute Autorité de Santé a établi de nouvelles recommandations de bonnes pratiques avec une classification en 3 niveaux de sévérité avec l’objectif également d’organiser l’accès aux soins13. Le niveau 1 doit être pris en charge par la médecine générale et les paramédicaux de premier recours, avec par exemple le niveau 1a : 30≤IMC≤35kg/m2 obésité commune apparue à l’âge adulte sans anomalie métabolique et peu de retentissement fonctionnel. Le niveau 3 doit être évalué en centre spécialisé de l’obésité (CSO) avec un accès à un service de soins médicaux et de réadaptation (SMR) spécialisé en nutrition, avec par exemple au niveau 3b une obésité secondaire, avec des pathologies chroniques au stade terminal, un impact majeur sur le plan fonctionnel (périmètre de marche<100 mètres) après échec de chirurgie bariatrique.

 

 

Une harmonisation mondiale de la stadification est maintenant nécessaire afin de personnaliser les soins et mieux orienter  la thérapeutique (intervention sur le mode de vie/traitements médicamenteux disponibles/chirurgie bariatrique). Cette harmonisation permettra  également de mener des études de recherche clinique pertinentes sur des populations homogènes. L’utilisation de la grille de lecture de l’EASO (European Association for the Study of Obesity), récemment publiée, est intéressante sur plusieurs points14. Il est proposé d’évaluer le ratio tour de taille sur hauteur, pour analyser la répartition du tissu adipeux, paramètre simple d’utilisation en pratique courante et marqueur du risque cardiométabolique15. Le diagnostic d’obésité comprend dans ce consensus également les patients présentant un IMC entre 25 et 30kg/m2 et un ratio tour de taille sur hauteur ≥0.5, permettant d’inclure dans la définition des personnes qui présentent un excès d’adiposité répartie au niveau abdominal, et donc à haut risque de pathologies cardiométaboliques16. L’EASO propose également un dépistage de l’obésité sarcopénique avec une évaluation de la force de la performance musculaire et de la composition corporelle. Enfin, ce cadre insiste sur l’importance d’expliquer que la pathologie est chronique, à risque de rechute14.

 

  1. Phénotyper l’obésité pour mieux traiter

Evaluer et classer les obésités, en particulier selon leur étiologie, les complications médicales, l’impact fonctionnel et psychologique est une étape essentielle afin d’adapter et de personnaliser les traitements . La caractérisation des pathologies en lien avec l’excès d’adiposité peut être rendue difficile du fait d’outils diagnostics inadaptés dans cette population, l’insuffisance cardiaque en est un exemple.  Le traitement va viser une perte de poids initiale puis à un maintien du poids obtenu afin en premier lieu d’améliorer la qualité de vie et les complications liées à l’excès d’adiposité. Il existe une variabilité interindividuelle importante  quant à la réponse pondérale quelle que soit les plans de soins mis en place associant intervention sur le mode de vie, traitements médicamenteux et/ou chirurgie bariatrique17,18. L’analyse des facteurs prédictifs de la réponse au traitement19 a pour objectif de proposer un plan de soin adapté et individualisé. Une étape peut être d’établir une cible de poids selon le profil du patient et des complications associées. L’analyse des déterminants physiopathologiques (comportement alimentaire, dépense énergétique, génétique pour les tableaux d’obésité rare voire métagénomique) ajustera précisément les outils thérapeutiques au patient pour obtenir l’objectif visé.

 

a) Dépistage des complications : envisager le diagnostic d’insuffisance cardiaque

L’excès d’adiposité contribue à une augmentation de la volémie à l’origine d’un stress hémodynamique. Il peut entrainer une cardiomégalie avec remodelage du tissu myocardique, une moindre capacité de contractilité du myocarde, une dysfonction diastolique, menant à l’insuffisance cardiaque20, avec en particulier un tableau d’insuffisance cardiaque droite. Le niveau d’adiposité est corrélé positivement avec le risque d’insuffisance cardiaque. L’association obésité-insuffisance cardiaque n’est pas expliquée par les facteurs de risque cardiovasculaires tels que la dyslipidémie, le diabète ou l’hypertension21. Un tiers des hommes souffrant d’une obésité sévère (IMC ≥40kg/m2 ) présente une insuffisance cardiaque22, l’obésité sévère multipliant par 4 le risque d’insuffisance cardiaque21, le plus fréquemment de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) préservée23,24, associant le symptômes cliniques de l’insuffisance cardiaque avec une augmentation des pressions intra cardiaques et une FEVG≥50% . En réalisant une analyse appariée sur l’IMC, il a été montré que les patients qui développaient un  tableau d’insuffisance cardiaque à FEVG préservée présentaient également une fonction rénale dégradée,  des volumes plasmatiques estimés plus élevés 25, témoin d’une dysfonction cardio-rénale.
Alors que l’incidence des évènements cardiovasculaires (infarctus, accident vasculaire cérébral) a diminué tant dans la population diabétique que la population générale sur les 20 dernières années grâce à un meilleur contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires, l’incidence de l’insuffisance cardiaque dans la population diabétique a stagné24. Il existe en particulier un profil de patients jeunes, avec obésité, développant un diabète de type 2 jeune dont le risque de présenter une insuffisance cardiaque est élevé.  On peut noter que ces mêmes profils bénéficient d’ une moindre médicalisation des facteurs de risque cardiovasculaire26.
Un dépistage de l’insuffisance cardiaque dans la population qui présente un excès d’adiposité parait donc indispensable.
Le diagnostic d’insuffisance cardiaque à FEVG préservée dans la population avec obésité est difficile. En particulier, le tableau clinique de dyspnée d’effort/de repos liée à l’hypervolémie peut survenir dans ce cadre ou être lié à un déconditionnement physique ou une pathologie respiratoire sous-jacente (syndrome obésité hypoventilation, asthme). A ce stade, une analyse précise des paramètres échocardiographiques est nécessaire (taille de l’oreillette gauche, pressions pulmonaires, pressions de remplissage)27 mais la visibilité peut être limitée en échocardiographie. De plus, les seuils de peptides natriurétiques sont plus bas que dans la population générale28. Une épreuve d’effort voire un cathétérisme cardiaque droit (repos et effort) permettrait d’établir le diagnostic20.
Des traitements efficaces sont accessibles pour cette population, visant obésité et insuffisance cardiaque : les analogues du GLP1, en particulier le semaglutide29, et les isGLT230 qui permettraient de diminuer le nombre d’hospitalisations. La chirurgie bariatrique est également une option à discuter : elle diminue les symptômes d’insuffisance cardiaque, avec un effet sur les volumes ventriculaires gauches et une amélioration de la relaxation31. L’association de ces prises en charge avec de l’activité physique, quelle que soit ses modalités d’exercices (modéré, ou haute intensité), a un effet bénéfique additif32. Le suivi d’un programme de réhabilitation cardiaque parait particulièrement pertinent33 dans cette indication.

 

b) Quelle cible pour quelles complications ? Comment y parvenir ?

L’état des lieux des complications va permettre de fixer une cible de poids, la perte pondérale ayant un effet dose réponse sur les complications. 5 à 10% de poids perdu chez les patients diabétiques avec obésité améliorent l’équilibre glycémique (HbA1c -0.5%)34. Une perte de 10% du poids maintenu dans le temps permet de prévenir le diabète chez les sujets avec prédiabète (diminution de l’incidence du diabète de 30% à 15 ans35), de diminuer significativement l’index d’apnée hypopnée chez les sujets avec syndrome d’apnées du sommeil 36, de limiter l’inflammation et la fibrose dans la stéatopathie (MAFLD pour « Metabolic-Associated Fatty Liver Disease »37). Une perte de plus de 10% du poids38 permet de diminuer la mortalité et les évènements cardiovasculaires 39. La décision de traitement reposera donc en partie sur l’objectif à atteindre et les réponses attendues aux différentes thérapeutiques.
Les changements de mode de vie par un équilibrage alimentaire avec diminution des ingestas pendant la phase de perte de poids et une intensification de l’activité physique lors de la phase de stabilisation pondérale sont associés à une perte assez modeste de 5 à 7% du poids17.  Les traitements médicamenteux de l’obésité, comme les analogues du GLP1 (le semaglutide), les double (GLP1-GIP exemple, le tirzepatide)  ou triple agonistes (GLP1-GIP-glucagon, le retatrutide) favorisent notamment le rassasiement par un effet sur l’hypothalamus40 et un ralentissement de la vidange gastrique, et permettent  une perte de 1529 à 24%41,42 du poids. Celle-ci se rapproche de la perte de poids moyenne engendrée par  la chirurgie bariatrique43, qui est de l’ordre de 25% . Ces traitements sont prescrits en 2ème intention en cas d’échec de la prise en charge nutritionnelle. L’arrêt du traitement médicamenteux est, comme attendue dans  une maladie chronique, associé à une reprise de poids : à un an de l’arrêt du semaglutide le perte de poids absolue  n’était plus que de 5%44.
Un écueil important de la prise en charge reste l’hétérogénéité de réponse des différentes propositions de traitements17 avec un décalage entre les résultats des études randomisées et la vie réelle. Une étude en vie réelle sur une cohorte de 539 patients a par exemple montré que la perte de poids moyenne à 12 mois du semaglutide était seulement de 4% dans la population non diabétique (posologie de 0.25mg à 2mg/semaine)43.

 

 

c) Intérêts et axes du phénotypage

La caractérisation des déterminants physiopathologiques individuelles de l’obésité va permettre d’adapter les propositions thérapeutiques. En particulier,  un phénotypage précis45 avec une analyse du comportement alimentaire, des sensations alimentaires (faim, rassasiement, satiété) en lien avec l’axe intestin cerveau, de l’alimentation émotionnelle, des paramètres de dépense énergétique distingue 4 profils sur une cohorte américaine de 450 patients soumis alors à un traitement adapté, disponible aux Etats Unis  :
-les sujets avec faible dépense énergétique, « les hypométaboliques » (21% des sujets) vont bénéficier d’entraînements en résistance associé à un traitement par phentermine, qui induit le relargage de la noradrénaline, et  augmente de la dépense énergétique
-des sujets avec un  faible niveau de rassasiement au cours du repas, « les cerveaux affamés »(analysé au cours d’un buffet à volonté, 32% des sujets consomment 1224±25kcal versus 919±16kcal), reçoivent  de la phentermine-topiramate (modalité d’action du topiramate non élucidé18)
-des sujets avec  un faible niveau de  satiété, les « estomacs affamés » (analysé par scintigraphie de vidange gastrique, 32% des sujets), reçoivent des analogues du GLP1
-des sujets avec un niveau élevé d’alimentation émotionnelle, les « mangeurs émotionnels »(analysé par des questionnaires de dépression anxieté, alimentation émotionnelle, 21% des sujets) reçoivent un traitement visant les addictions (naltrexone-bupropion : le bupropion est un inhibiteur de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline qui stimule l’activité des neurones à pro-opiomélanocortine (POMC)  dans l’hypothalamus, la naltrexone  bloque l’inhibition des neurones à POMC par les récepteurs opioïdes, la combinaison étant à l’origine d’une réduction durable de l’appétit18).

Après 12 mois de traitement, la perte de poids était plus importante (16% à un an) dans le groupe phénotypée, avec 79% des sujets bénéficiant d’une perte de plus de 10% du poids qu’en l’absence de phénotypage (9% de poids perdu à un an, 35% des sujets ont perdu plus de 10%) alors que la pharmacopée utilisée était la même dans les 2 groupes. Ces résultats devront être confirmés par une étude randomisée.

Il a été également proposé d’étudier les variants  des gènes en lien avec le métabolisme du tissu adipeux afin de prédire les réponses aux interventions sur le mode de vie alors qu’une interaction entre gènes et environnement contribue à favoriser la survenue de l’obésité46, notamment des variants du gène FTO (Fat mass and obesity-associated protein). Certains variants pourraient contribuer à une réponse pondérale différente47 en fonction de l’intervention diététique (régimes modulés sur la répartition lipides-glucides-protéines)46 ou après chirurgie bariatrique48. Des scores polygéniques liés à l’IMC sont associés à une variabilité de la vitesse de perte de poids. Toutefois ces différences n’apparaissent pas cliniquement significatives49. En revanche, les diagnostics génétiques des obésités rares monogéniques (perte biallélique de POMC, PCSK1, du récepteur à la leptine), syndromiques (Syndrome de Bardet Biedl), hypothalamiques (liées à un craniopharyngiome par exemple) sont essentiels car le setmelanotide agoniste de MC4R est un traitement efficace50–52

Compte tenu de l’interaction entre alimentation et microbiote intestinal et de la dysbiose53 décrite chez les patients avec obésité, une caractérisation initiale du profil métabolique enrichie d’une analyse métagénomique du microbiote pourrait permettre de développer des interventions diététiques individualisées de médecine de précision54,5555,56Les fibres, par exemple , sont à l’origine d’une fermentation produisant des acides gras à chaine courte dans le colon, qui peuvent moduler positivement le métabolisme et promouvoir la satiété55. 57.

 

 

  1. De nouvelles approches pharmacologiques

L’obésité est une pathologie chronique récidivante : le développement de nouveaux traitements médicamenteux qui pourraient être combinés ou utilisés séquentiellement (par exemple en préparation à la chirurgie bariatrique, en adjuvant à la chirurgie, en cas d’échec des molécules déjà citées) est indispensable et le terrain d’intenses recherches.

Une nouvelle cible : le développement de la masse maigre médiée par des antagonistes des récepteurs de l’activine lors des phases de perte de poids

L’enjeu majeur des phases de perte de poids est de cibler le tissu adipeux tout en préservant la masse maigre, dans l’objectif de limiter le risque de reprise de poids, de sarcopénie et de préserver les capacités fonctionnelles.  De plus, il existe une résistance à la perte de poids liée à une adaptation métabolique en partie liée à la perte de masse maigre58, contribuant au risque de reprise de poids. Après chirurgie bariatrique, lors de la  phase d’amaigrissement, la masse maigre représente environ 20% du poids total perdu59.  Cette proportion est à peu près équivalente lors des régimes hypocaloriques60. La supplémentation en protéine après chirurgie associée à de l’exercice en résistance n’a pas d’effet sur la préservation de la masse maigre61. Le développement de thérapeutique qui permettrait de limiter la perte de masse maigre suscite beaucoup d’intérêt. La voie de la myostatine-activine fait actuellement l’objet d’une attention particulière. La myostatine et l’activine A sont des ligands assimilable au TGFβ qui lient les récepteurs de l’activine de type II (ActRII) limitant la croissance musculaire, par une diminution, via Akt, de la signalisation d’IGF162. Les patients sarcopéniques présentent des taux élevés de myostatine, limitant le développement musculaire63. De plus, des taux élevés de myostatines sont corrélés positivement à l’insulinorésistance et à l’IMC 64. Des antagonistes de l’ActRII sont actuellement à l’étude, notamment le bimagrumab, un anticorps  monoclonal ActRII se fixant aux deux récepteurs ActRIIA, ActRIIB. Son association avec le semaglutide permet d’augmenter la perte de masse adipeuse tout en conservant la masse musculaire chez la souris, améliorant également les performances à l’exercice65. Dans une étude randomisée de phase 2 de 48 semaines chez 75 patients avec surpoids et diabète de type 218, les injections mensuelles de bimagrumab associés à un accompagnement diététique et des conseils d’activité physique sont à l’origine d’une perte de 6% du poids initial avec une perte de 7kg de masse adipeuse, une augmentation de 1,7kg de masse maigre et une amélioration de l’HBA1c (-0.8%). Les effets indésirables décrits sont des diarrhées modérées, des spasmes musculaires et une pancréatite aigüe. Une modulation de cette voie lors des phases dynamiques de perte de poids, en particulier chez les patients présentant une obésité sarcopénique, est prometteuse.

Une autre piste d’intérêt en cours de développement est de cibler la résistance à la leptine, présente chez les sujets avec obésité (ie. réponse atténuée à la leptine malgré une augmentation des taux de leptine)66. L‘histone deacétylase HDAC 6 a été identifiée comme un acteur contribuant à la résistance à la leptine67,68, avec une expression au niveau hypothalamique et au niveau du tissu adipeux. Chez la souris avec obésité, des inhibiteurs de HDAC 6 contribuent à la perte de poids par une diminution des ingestas. La cible des inhibiteurs de HDAC 6 est la voie de signalisation du récepteur à la leptine avec une restauration de l’expression des gènes au niveau hypothalamique en aval du récepteur68. Cette piste n’a pour l’instant pas été explorée pour le traitement de l’obésité chez l’homme.

 

 

Conclusion

Alors qu’un adulte sur 8 à l’échelle mondiale présente une obésité selon l’IMC, la redéfinition de la maladie obésité au-delà des données de poids doit comprendre des caractéristiques physiopathologiques (comportement alimentaire, dépense énergétique, génétiques, impact métabolique et mécanique), ce afin d’individualiser les propositions de soins (objectifs de perte de poids, traitements). L’exploration de nouvelles cibles médicamenteuses vise notamment à préserver la masse maigre dans les phases de perte de poids. Au-delà de l’approche pharmacologique ou chirurgicale de l’obésité, les interventions sur le mode de vie (promotion de l’activité physique, environnement, alimentation) restent centrales tout au long de la vie pour améliorer la qualité de vie et limiter les risques en lien avec l’excès d’adiposité.

 

 

 

 

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