Essentiels 2024 : Actualités dans la prise en charge des nodules thyroïdiens cytologiquement indéterminés

M. Roy (1), C Ghander (1,5), C. Bigorgne (2), M. Brière (1), G. Deniziaut (2,5), F. Ansart (3), C. Lussey-Lepoutre (4,5,6), C. Buffet (1,5)

1 Service de Pathologies thyroïdiennes et Tumeurs Endocrines, AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
2 Service d’Anatomopathologie, AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
3 Service de chirurgie endocrinienne, AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
4 Service de Médecine Nucléaire, AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
5 Groupe de Recherche Clinique Sorbonne Université n°16 Tumeurs Thyroïdiennes
6 Inserm U970, Equipe Labellisée Ligue contre le Cancer, Paris, France

Résumé :

Les nodules thyroïdiens sont fréquents mais seuls 5 à 15 % sont des cancers. La cytoponction avec analyse cytologique est l’examen de référence pour préciser la nature d’un nodule thyroïdien et le résultat doit être donné selon la classification internationale de Bethesda actualisée en 2023. Toutefois 20 à 30 % des nodules sont cytologiquement indéterminés. L’enjeu est d’éviter des chirurgies diagnostiques inutiles a posteriori car 70% de ces nodules sont bénins mais sans méconnaitre un cancer thyroïdien. La taille du nodule, sa vitesse de croissance et ses caractéristiques échographiques (voire élastographiques) peuvent orienter la prise en charge mais n’ont pas démontré de performances diagnostiques robustes. La scintigraphie thyroïdienne à l’iode 123, au MIBI et la TEP/TDM au 18F-FDG ont montré une certaine utilité, mais leur efficacité et leur rapport coût-bénéfice restent discutés. L’intelligence artificielle devrait aider à préciser le diagnostic de nature des nodules thyroïdiens, mais ces approches ne sont pas encore validées en routine clinique. Des tests moléculaires pratiqués lors d’une cytoponction d’un nodule thyroïdien et commercialisés essentiellement aux États-Unis offrent des perspectives robustes car ils permettent d’éliminer la malignité lorsque le test est négatif avec de bonnes valeurs prédictives négatives, mais leur coût élevé limite leur diffusion en Europe. En France, le développement de tests moléculaires académiques est encouragé. En conclusion, bien que des progrès aient été réalisés, la prise en charge des nodules thyroïdiens indéterminés reste complexe et repose sur une décision médicale partagée avec le patient, en attendant une validation de nouveaux outils diagnostiques.

Auteur correspondant : camille.buffet@aphp.fr, Hôpital Pitié Salpêtrière, service de pathologies thyroïdiennes et tumeurs endocrines, 47-83 bd de l’Hôpital 75013 Paris

Declarations of interest: none

Mots clés : nodules thyroïdiens, cytoponction, biologie moléculaire, classification de Bethesda

Cet article fait partie de la série d’article « Les essentiels » de la Société française d’endocrinologie, produit avec le support de Merck, Rhythm et Pfizer.

Les nodules thyroïdiens sont très fréquents dans la population générale, avec une prévalence d’environ 50% après 60 ans 1, mais seulement 5 à 15 % sont des cancers 2. Actuellement, le diagnostic de nature des nodules thyroïdiens repose sur les critères échographiques et sur l’analyse du matériel de cytoponction thyroïdienne à l’aiguille fine sous repérage échographique 3. Le cytologiste doit formuler son interprétation selon la classification Bethesda 2023 4. Il existe 6 catégories différentes présentant chacune un risque de malignité croissant, lequel va conduire à une prise en charge recommandée pour le clinicien (Tableau 1). La question principale est de décider si une intervention chirurgicale est soit nécessaire dans un but thérapeutique (diagnostic de malignité par la cytoponction) soit recommandée dans un but diagnostique (nodules indéterminés ou suspects de malignité).

Tableau 1: Recommandations de prise en charge selon la classification Bethesda. Adapté de Cochand-Priollet B. et Vielh P. Ann Pathol. 20244

Catégorie Bethesda	Risque de malignité	Recommandations de prise en charge
I – Non diagnostique	13 % (5-20)	Deuxième cytoponction échoguidée
II – Bénin	4% (2-7)	Suivi clinique et échographique
III – Atypies de signification indéterminée	22% (13-30)	Deuxième cytoponction Ou test moléculaire Ou lobectomie diagnostique Ou surveillance
IV – Néoplasme folliculaire / oncocytaire	30% (23-34)	Test moléculaire Ou lobectomie diagnostique
V – Suspect de malignité	74% (67-83)	Test moléculaire Ou lobectomie ou thyroïdectomie totale
VI – Malin	97% (97-100)	Lobectomie ou thyroïdectomie totale

La principale problématique est la difficulté pour le cytologiste de pouvoir classer certains nodules dans les catégories II (bénin) et VI (malin), d’où l’existence de 3 catégories (III-IV-V) pour les nodules indéterminés ou suspects. Environ 20 à 30% de l’ensemble des cytoponctions correspondent à ces trois catégories 5. C’est typiquement pour ces trois catégories que le clinicien a besoin d’autres outils pour affiner la prise en charge du patient, et que se discute donc notamment la place de la biologie moléculaire 6.

Dans un premier temps, en cas de nodule classé Bethesda III, la cytoponction peut être répétée, car les atypies de signification indéterminée propres à cette catégorie peuvent être le résultat d’une mauvaise qualité de l’échantillon, soit en terme de préparation soit en terme de représentativité des cellules nodulaires, selon le contexte microvésiculaire, hématique, colloïde et lymphocytaire. Une étude prospective observationnelle de la prise en charge de 2 873 nodules thyroïdiens cytoponctionnés a montré que la deuxième cytoponction permettait de reclasser le nodule dans une catégorie diagnostique dans plus d’un tiers des cas 7.

Parmi les critères échographiques, la taille du nodule, son rythme ou sa vitesse de croissance, son score EU-TIRADS et ses données d’élastographie sont des paramètres analysés dans la littérature pour préciser le risque de malignité. Toutefois ces paramètres n’ont pas démontré une force d’association suffisante pour différencier les nodules malins des nodules bénins 8–11. De plus, l’échographie est soumise à une grande variabilité inter-opérateur, avec dans certaines études un taux de concordance des scores EU-TIRADS de seulement 64% entre radiologues experts 12.
Pour tenter d’améliorer la performance diagnostique de l’échographie dans les nodules indéterminés, une équipe italienne a mis au point un score de risque de malignité thyroïdien appelé « Thyroid Risk Score » en attribuant un certain nombre de points selon la taille du nodule, son score EU-TIRADS, sa catégorie Bethesda et les résultats d’un panel moléculaire recherchant 9 fusions et mutations géniques. Cet outil peut être une aide pour affiner le risque de malignité, mais persistent des catégories de risque indéterminé dont le bénéfice de la chirurgie reste incertain 13.

L’imagerie fonctionnelle telle que la scintigraphie thyroïdienne à l’iode 123 idéalement ou au Technetium 99m est proposée par la Société Française d’Endocrinologie pour les nodules avec indication théorique de cytoponction en cas de TSH < 1 mUI/L, avec pour objectif d’éviter cette ponction pour les nodules autonomes, dont le risque de malignité est très faible 14. En effet, dans une étude évaluant l’influence de la taille et du taux de TSH sur l’indication de cytoponction de 48 nodules autonomes, il a été montré que quelques patients étaient porteurs d’un nodule thyroïdien autonome avec une TSH normale basse qui auraient pu être identifiés à la scintigraphie thyroïdienne et donc éviter une cytoponction. L’indication de scintigraphie thyroïdienne à la recherche d’un potentiel nodule autonome doit bien tenir compte de la corrélation négative entre concentration de TSH et taille du nodule (figure 1). Autrement dit plus un nodule autonome est volumineux et plus la concentration de TSH attendue est basse 15.

Un autre examen de médecine nucléaire, la Tomographie par émission de positons couplée à une tomodensitométrie (TEP/TDM) au 18F-FDG a été étudiée pour caractériser les nodules indéterminés, plusieurs études ayant montré que la 18F-FDG-TEP/TDM présenterait une bonne valeur prédictive négative avec toutefois des performances variables selon les séries 16,17. Une stratégie thérapeutique basée sur le résultat de la 18F-FDG-TEP/TDM pour une série de 91 nodules Bethesda III et IV, avec surveillance pour les nodules non hypermétaboliques en 18F-FDG-TEP/TDM et chirurgie pour les nodules hypermétaboliques avait permis d’éviter 40% de chirurgie inutile pour nodule bénin par rapport à un groupe de 41 patients tous opérés 18. Néanmoins, l’analyse histologique n’était pas systématique dans cette étude avec un recul limité (1 an de suivi). Par ailleurs, les cellules oncocytaires sont avides de 18F-FDG, la 18F-FDG-TEP/TDM ne permet donc pas de différencier les adénomes oncocytaires des carcinomes oncocytaires. Il s’agit enfin d’un examen dont le bénéfice coût (environ 750€ en France) – efficacité reste à démontrer. Au total, l’intérêt de la 18F-FDG-TEP/TDM pour la prise en charge des nodules cytologiquement indéterminés n’a pas été retenue par le panel d’experts de la SFE (Société Française d’Endocrinologie), SFMN (Société Française de Médecine Nucléaire) et AFCE (Association Française de Chirurgie Endocrinienne) dans le consensus de 2022 19.

La scintigraphie au 99mTc-methoxyisobutylisonitrile (99mTc-MIBI) a également été étudiée pour les nodules cytologiquement indéterminés, l’hypothèse étant que les nodules bénins seraient froids en 99mTc-MIBI. Cependant les données restent controversées avec certaines études démontrant des performances robustes en faveur de l’utilisation de la scintigraphie au MIBI 20 et d’autres pour lesquels ces performances sont plus médiocres suggérant un bénéfice clinique faible 21. En effet, la scintigraphie au 99mTc-MIBI a une excellente VPN pour écarter la malignité des nodules thyroïdiens, mais de faibles spécificité et VPP en raison d’une concentration du traceur par de nombreux types de tumeurs bénignes. Un essai clinique prospectif ayant pour but d’évaluer la valeur prédictive négative (VPN) de la scintigraphie double traceur 99mTc-MIBI -iode 123, combinée au score EU-TIRADS dans les nodules indéterminés d’au moins 15 mm avec indication chirurgicale (NCT03498183) devrait permettre de valider prospectivement de façon multicentrique à la fois le niveau de preuve et la standardisation des procédures d’imagerie 19.

Plusieurs études ont prouvé la faisabilité de la biologie moléculaire à partir du matériel de cytoponction thyroïdienne, soit en utilisant le liquide de rinçage de l’aiguille fine, soit avec un prélèvement dédié pour la biologie moléculaire en plus de celui réalisé pour la cytologie à proprement parlé 22. Certaines études ont également démontré la faisabilité de la biologie moléculaire à partir de cellules grattées des lames de cytologie ou sur les surnageants centrifugés habituellement rejetés après la préparation des lames ou des blocs cellulaires, pour les cytologies en phase liquide 23. Il est donc possible avec un très bon taux de succès d’obtenir les petites quantités nécessaires d’ADN et/ou d’ARN pour étudier respectivement les mutations ponctuelles de différents gènes et/ou les réarrangements chromosomiques et les anomalies d’expression de gènes ou de petits ARN. Les études de validation clinique des différents tests moléculaires commercialisés pour les nodules thyroïdiens cytologiquement « indéterminées », ont montré des VPN (81—100 %) et des valeurs prédictives positives (VPP) variables (29-81 %) 23–27.
Dans le contexte récent des améliorations techniques (séquençage à haut débit de nouvelle génération) et de la connaissance des anomalies moléculaires à l’origine des cancers thyroïdiens 28, il existe une place à définir pour la biologie moléculaire.

De manière schématique deux stratégies différentes peuvent s’envisager (Figure 2). La première consiste à vouloir affirmer le caractère malin d’un nodule en mettant en évidence une anomalie moléculaire associée fortement à la malignité, il s’agit de la stratégie dite pour les anglo-saxons du «rule-in», où la présence de cette anomalie confère une forte VPP au diagnostic histologique de cancer. La seconde stratégie consiste à vouloir éliminer le caractère malin, il s’agit d’une approche de type « rule-out » pour les anglo-saxons, où la VPN est forte, proche de celle d’une cytologie bénigne selon Bethesda. Certains tests tendent à combiner les deux performances.

A titre d’exemple, un des tests commercialisés aux USA, non disponible à ce jour en France, le ThyroSeqV3® utilise le séquençage ciblé à haut débit de l’ADN et de l’ARN pour tester un vaste panel de mutations et de fusions de gènes associées aux néoplasies thyroïdiennes. ThyroSeqV3® identifie également les altérations du nombre de copies associées, en particulier, aux néoplasmes oncocytaires. Un panel limité d’expression génique par séquençage de l’ARN est également utilisé pour confirmer l’échantillonnage adéquat des cellules folliculaires de la thyroïde, identifier les profils d’expression associés aux altérations de type BRAF ou RAS et détecter les lésions qui ne sont pas dérivées des cellules folliculaires de la thyroïde, telles que les parathyroïdes, le carcinome médullaire de la thyroïde et les tumeurs métastatiques. ThyroSeqV3® est principalement conçu pour classer les nodules thyroïdiens Bethesda III ou IV dans l’un des 6 niveaux de risque moléculaire et de stratification de risque de la maladie en fonction du nombre, du type et de la fréquence allélique des altérations génomiques et d’expression génique qui sont détectées 30. Dans une étude de validation clinique, ThyroSeqV3® a démontré une VPN de 97 % parmi les nodules Bethesda III et IV avec une prévalence de 28 % de NIFTP/cancer 31. En d’autres termes, ces nodules négatifs pour le panel ThyroSeqV3® ont un risque estimé de NIFTP/cancer d’environ 3 % ce qui est comparable au risque de NIFTP/cancer associé aux nodules cytologiquement bénins. La performance de ThyroSeqV3® a aussi été testée dans les nodules Bethesda V, avec des résultats décevants puisque le risque de malignité en cas de test positif était de 76%, c’est-à-dire quasi-identique à celui prédit par la catégorie Bethesda 32.

Afirma® Genomic Sequencing Classifier (GSC) et Xpression Atlas (XA) utilisent le transcriptome parfois combiné à un large panel de séquençage NGS qui classe finalement chaque échantillon comme ayant un profil transcriptionnel « bénin » (faible probabilité de malignité) ou « douteux » (probabilité intermédiaire de malignité). Parmi les nodules Bethesda III et IV avec une prévalence de 24 % de NIFTP/cancer le test Afirma® a une VPN de 96 % correspondant à une probabilité de NIFTP/cancer d’environ 4 % pour les nodules classés comme « bénin » 33. Afirma XA signale la détection de variants de séquence ayant des associations connues avec les néoplasies thyroïdiens 34–36. Le séquençage de l’ARN étant limité à la partie transcrite du génome, les mutations du promoteur de TERT et les autres altérations de l’ADN non codant ne sont pas identifiées par l’atlas Xpression. Ce test est destiné aux nodules Bethesda III et IV dont les résultats Afirma sont dits « douteux » ainsi qu’aux nodules malins ou suspects pour lesquels le génotypage de la tumeur est souhaité à des fins pronostiques et/ou d’options thérapeutiques ciblées.

Mir-THYpe® (classification moléculaire thyroïdienne basée sur les micro-ARN) analyse le niveau d’expression de 12 microARN connus pour être régulés à la hausse ou à la baisse dans les néoplasies thyroïdiennes et classe les échantillons en « négatif » ou « positif » sur la base de leur probabilité de cancer. Dans une étude rétrospective de 272 nodules Bethesda III, IV et V opérés avec histologie disponible, Mir-THYpe® avait une VPN de 96 % (IC95% [86-99]) et une sensibilité de 94.6% (IC95%[82-99]) 37,. Les données d’une étude prospective en vie réelle ont été présentées au congrès de l’European Thyroid Association en 2024, sur 440 nodules Bethesda III et IV, dont 168 ont été opérés avec histologie disponible, montrant que Mir-THYpe avait une sensibilité de 89,3% (IC95%[82-94,3]) et une VPN de 95% (IC95%[91,7-97]), c’est-à-dire un risque de 5 % de NIFTP/cancer pour les échantillons classés « négatifs ») 38.

En France et dans la plupart des pays européens, les tests moléculaires commercialisés aux USA ne sont pas disponibles et leur coût limite leur diffusion (le coût de ThyroSeq® et Afirma® étant d’environ 3000 à 6000 USD par analyse et celui de Mir-THYpe® d’environ 2 000 USD).

Le Consensus SFE-AFCE-SFMN 2022 sur la place de la biologie moléculaire dans la prise en charge des nodules thyroïdiens 39 se positionne pour la mise au point de tests « maisons » académiques de séquençage à haut débit pour améliorer le diagnostic de nature malin/bénin des nodules cytologiquement indéterminés, devant être validé prospectivement. La SFE précise, en effet, que la validation clinique permettant d’établir les performances diagnostiques d’un test dans une population définie (par exemple, la capacité à distinguer les tumeurs thyroïdiennes bénignes des tumeurs malignes parmi les nodules classés Bethesda III ou IV) devrait être idéalement réalisée dans le cadre d’études prospectives, en aveugle, et multi-institutionnelles afin d’établir la sensibilité diagnostique, la spécificité, les valeurs prédictives et l’utilité clinique d’un test.
Les tests moléculaires permettent d’affiner la probabilité de malignité pour les nodules cytologiquement « indéterminés » et peuvent apporter des informations supplémentaires sur le type de tumeur, le pronostic et l’expression de biomarqueurs prédictifs du pronostic pour les nodules qui s’avéreront être des cancers. Le coût et l’accessibilité des tests sont des considérations essentielles tout comme les différences dans les pratiques d’imagerie, de surveillance active ou de chirurgie 40.

Des avancées considérables ont également été constatées ces dernières années dans le domaine de l’intelligence artificielle. Sant et al. ont mené une revue de littérature ayant retenu 61 études publiées entre 2015 et 2023, dont 34 étudiant le risque de malignité prédit par les logiciel d’intelligence artificielle assistant les radiologues au moment de l’échographie thyroïdienne41. L’intelligence artificielle permet l’intégration d’un volume important de données qui devrait permettre à terme d’aider le clinicien, néanmoins ces algorithmes n’ont pas été validés en vie réelle et ne sont pas commercialisés en France.

En conclusion, les nodules thyroïdiens indéterminés sont une situation très fréquente pour lesquels l’enjeu est d’éviter les chirurgies inutiles mais sans méconnaître un cancer thyroïdien. Actuellement et en attendant la validation d’outils performants, la prise en charge doit s’intégrer dans une démarche de décision médicale partagée avec le patient, en tenant compte du contexte clinique, du nodule (taille, croissance, aspect échographique), des caractéristiques cytologiques, voire de la scintigraphie thyroïdienne, malgré les performances médiocres individuellement de chacun de ces paramètres. Les études à venir permettront, on l’espère, de valider la place de la scintigraphie au MIBI et de voir l’avènement des tests moléculaires en France. Il faudra également préciser leur positionnement dans une optique de bénéfice coût-efficacité, d’amélioration de la qualité de vie des patients et de prise en charge des tumeurs thyroïdiennes.

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