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NOUVEAUTES EN ONCO-ENDOCRINOLOGIE : DES MECANISMES A LA CLINIQUE

Les MUST de l’Endocrinologie – IPSEN – 22e édition

 

Sarah Fodil-Cherif1, Rachel Desailloud2, Thierry Brue3.

 

  1. Service d’Endocrinologie, Diabète, Centre Hospitalo-Universitaire de Montpellier, Montpellier, France
  2. Service d’endocrinologie, diabétologie, nutrition, hôpital Nord, Centre Hospitalo-Universitaire-Université Picardie Jules Vernes d’Amiens, Amiens, France
  3. Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille (AP-HM), Service d’Endocrinologie, Hôpital de la Conception, Centre de Référence des Maladies Rares de l’hypophyse HYPO, 13005, Marseille, France et 2Aix-Marseille Université, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), U1251, Marseille Medical Genetics (MMG), Institut Marseille Maladies Rares (MarMaRa), Marseille, France

 

Auteur correspondant :

Sarah Fodil-Cherif
Service d’Endocrinologie, Diabète
CHU de Montpellier, Montpellier, France
371 Avenue du Doyen Gaston Giraud
34090 Montpellier
Tel +33 4 67 33 83 82
s-fodilcherif@chu-montpellier.fr

 

RESUME

Les avancées scientifiques ne cessent d’améliorer notre compréhension des mécanismes tumoraux, nous permettant désormais d’analyser les pathologies tumorales de manière de plus en plus fine et de différencier de manière de plus en plus précoce les lésions à risque d’agressivité. La connaissance moléculaire des tumeurs nous permet par ailleurs de proposer aux patients des traitements de plus en plus ciblés, dont l’efficacité et la sécurité sont validées par de grands essais randomisés. Enfin, les premières études portant sur l’analyse du bénéfice d’une association spécifique entre mutation actionnable et thérapie ciblée montrent des résultats encourageants qui laissent envisager une médecine de plus en plus personnalisée à l’avenir. Cette revue de la littérature a pour objectif de synthétiser les avancées récentes dans le domaine de l’onco-endocrinologie et de déterminer comment l’identification de nouveaux mécanismes sous-jacents aux processus tumoraux peut avoir un bénéfice sur la prise en charge des patients en pratique clinique.

 

Introduction

En 2000, Hanahan et Weinberg publiaient un article très remarqué « The Hallmarks of Cancer »1, qui suggérait que la plupart des cancers ont acquis le même ensemble de capacités fonctionnelles au cours de leur développement. Ils identifiaient alors six caractéristiques majeures responsables de progression tumorale dont l’échappement à l’apoptose, la capacité à métastaser ou l’induction de l’angiogenèse. En une décennie, des progrès majeurs ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes sous-jacents au développement tumoral, permettant d’actualiser ces caractéristiques en 20112 pour mettre en exergue de nouveaux éléments tels que l’échappement au système immunitaire, le rôle de l’inflammation ou de l’instabilité génomique. Les dernières années ayant été riches en découvertes, une nouvelle version de ces caractéristiques a été publiée en 2022, montrant notamment l’impact des modifications épigénétiques ou du microbiome sur le processus tumoral3. Au-delà de la meilleure compréhension des processus tumoraux, l’identification des mécanismes sous-jacents au cancer fournit de nouveaux biomarqueurs de suivi et de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles, notamment dans le domaine de l’onco-endocrinologie.

 

Cette revue de la littérature a pour objectif de synthétiser les évolutions récentes dans le domaine de l’onco-endocrinologie et de déterminer comment l’identification de nouveaux mécanismes génétiques, épigénétiques, histologiques ou protéiques sous-jacents aux processus tumoraux peuvent avoir un bénéfice sur la prise en charge diagnostique, thérapeutique et pronostique des patients en pratique clinique.

 

IDENTIFICATION DE NOUVEAUX MECANISMES IMPLIQUES EN ONCO-ENDOCRINOLOGIE

La place des « omiques »

Si les approches multi-omiques sont devenues incontournables dans le domaine de la recherche fondamentale, elles font désormais également partie intégrante de la pratique clinique et de la prise en charge quotidienne des patients ; en onco-endocrinologie l’identification de nouveaux mécanismes tumoraux, de nouveaux gènes de prédisposition et de nouvelles protéines cibles ne cesse de croitre4. Or, au-delà de la place grandissante de la bio-informatique, la génomique, l’épigénomique, la protéomique, au même titre que l’étude de données cliniques et l’analyse de populations, n’ont d’intérêt pour le clinicien que si elles sont au service d’améliorations concrètes dans la prise en charge du patient, qu’il s’agisse de la mise en évidence de nouveaux biomarqueurs, de prédiction de pathologie ou d’un ciblage thérapeutique toujours plus précis et personnalisé.

 

Avancées génétiques

Le cancer est caractérisé par une croissance cellulaire anormale et incontrôlable, principalement causée par des mutations génétiques dites pilotes ou drivers5–7, qui affectent un ensemble de fonctions cellulaires clés et confèrent aux cellules d’un tissu somatique certains avantages sélectifs par rapport aux cellules voisines1. Elles se produisent dans un ensemble de gènes pilotes, dits gènes drivers du cancer. Depuis les débuts de la génétique, l’un des principaux enjeux de la recherche oncologique a été l’identification de ces gènes pilotes7, permettant le développement de thérapies anticancéreuses ciblées et la mise en évidence de biomarqueurs pronostiques et de suivi thérapeutique2,3.

 

Corticosurrénalome et adénomes surrénaliens

Avant l’avènement de la génomique, les gènes pilotes étaient surtout connus par le biais de syndromes de prédisposition familiale. Dans le cas du corticosurrénalome, les principales anomalies identifiées étaient notamment les mutations inactivatrices de TP53 dans le syndrome de Li-Fraumeni, l’altération de la région 11p15 et la surexpression d’IGF2 dans le syndrome de Beckwith-Wiedemann, ou l’altération de la voie de signalisation beta-caténine et  la perte d’expression APC dans la polypose adénomateuse familiale8,9.

 

Il existe désormais plusieurs façons d’identifier de nouveaux gènes pilotes, telles que le séquençage d’exome, le profil d’altération chromosomique ou la classification génomique intégrée. Cette dernière méthode a ainsi permis l’identification de ZNRF3 comme nouveau gène pilote des corticosurrénalomes8,9. Il s’agit d’un gène suppresseur de tumeur, le plus fréquemment altéré dans les corticosurrénalomes (20-25% des cas), régulateur négatif de la voie de signalisation Wnt/b-catenine9,10. Une équipe de Clermont-Ferrand a récemment démontré que l’inactivation combinée de ZNRF3 et TP53 par invalidation génique (KO) entraîne la formation de corticosurrénalome agressif avec un taux de métastases de 36,8 % chez des souris âgées de 6 mois. Ce résultat n’est pas retrouvé chez les souris qui ont subi une inactivation individuelle de p53 ou de ZNRF310.

 

Outre l’identification de délétions ZNRF3 à l’origine d’une activation de la voie Wnt/b-catenine dans les corticosurrénalomes, les recherches récentes ont également permis d’identifier une altération de canaux ioniques et de la signalisation calcique intracellulaire dans les adénomes sécrétant de l’aldostérone, des mutations de PRKACA avec activation de la voie AMPc/PKA dans les adénomes sécrétant du cortisol, ou d’identifier les gènes ARMC5 et KDM1A qui sont à l’origine de prédispositions germinales aux hyperplasies macronodulaires bilatérales primaires des surrénales9.

 

Carcinome hypophysaire

De la même manière, un certain nombre de mutations germinales et somatiques ont été identifiées dans les tumeurs hypophysaires agressives. Les tumeurs hypophysaires sont très majoritairement adénomateuses mais peuvent, dans de rares cas (<2% des macroadénomes11) être plus agressives. Les tumeurs agressives de l’hypophyse se définissent par une invasion des tissus environnants, une croissance rapide, une résistance aux traitements conventionnels et de multiples récidives. On parle de carcinome hypophysaire lorsqu’il existe une atteinte métastatique12,13.

 

Les mutations germinales identifiées dans les tumeurs hypophysaires agressives correspondent en majorité aux mutations des gènes de prédisposition du syndrome de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) associés à une instabilité microsatellitaire (DNA mismatch repair)13. Quatre cas de tumeurs hypophysaires agressives ont notamment été rapportés dans la littérature : un carcinome corticotrope avec mutation MSH214, une tumeur agressive corticotrope mutée MLH115, une tumeur corticotrope invasive et un macroprolactinome invasif mutés MSH213,16,17. Les analyses somatiques ont par ailleurs mis en évidence des mutations de TP53, ATRX, PTEN dans les tumeurs corticotropes ou CDKNA2A/CDKNA2B dans les tumeurs lactotropes et somatotropes13,18–22.

 

En 2020, Casar-Borota et al19 ont identifié des mutations somatiques du gène ATRX (gène impliqué dans le remodelage de l’hétérochromatine et le maintien des télomères) dans un sous-ensemble de tumeurs agressives de l’hypophyse et ce, de manière plus fréquente dans les tumeurs corticotropes. Des mutations ATRX ont été confirmées par perte d’immuno-expression en histologie dans 9 tumeurs (5 carcinomes hypophysaires (28%) et 4 tumeurs agressives de l’hypophyse (13%)) sur 48 analysées, suggérant un intérêt à réaliser une immunohistochimie ATRX pour identifier les patients à fort risque de développer des tumeurs agressives ou carcinomes hypophysaires. De plus, des mutations TP53 ont été observées dans six de ces tumeurs 12,13,19.

 

Pheochromocytome Paragangliome

Les principaux changements génétiques, épigénétiques et transcriptionnels affectant les phéochromocytomes et paragangliomes ont été étudiés pour 128 échantillons, classés par polymorphisme nucléotidique (Single Nucleotide Polymorphism), méthylation de l’ADN, tableaux d’expression d’ARNm, séquençage de miARN et séquençage ciblé de gènes pilotes connus. Les caractéristiques cliniques associées aux groupes moléculaires ont également été analysées24. Les échantillons ont été classés en fonction du groupe d’ARNm auquel ils appartiennent et cette caractérisation génomique intégrative des phéochromocytomes et paragangliomes a permis d’identifier cinq principaux groupes (« clusters ») de lésions aux caractéristiques génétiques, épigénétiques et cliniques spécifiques. Les phéochromocytomes et paragangliomes du groupe 1A étant notamment des tumeurs plus agressives, plus souvent métastatiques, et souvent associées à une mutation SDHx24.

 

Progrès épigénétiques

Le développement des tumeurs hypophysaires est fortement dépendant de mécanismes épigénétiques tels que la méthylation des promoteurs25,26, les modifications de queues d’histones et les ARN non codants27.

 

Les dinucléotides CpG sont regroupés en îlots généralement localisés au niveau du site promoteur des gènes, et normalement protégés de la méthylation. Lorsqu’ils sont méthylés, les îlots CpG entraînent l’extinction du gène correspondant25. Les études ont montré des profils de mutations somatiques et de méthylation différents entre adénomes, tumeurs agressives et carcinomes hypophysaires. Une méthylation altérée semble notamment être un événement précoce favorisant l’agressivité tumorale et la progression vers le carcinome, de manière directe ou indirecte en induisant une mutation génique28–30. Des analyses épigénétiques ont notamment montré une réduction de l’expression protéique par extinction des gènes PARP15, LINC00599, MIR137HG et MIR193a lorsqu’ils sont hyperméthylés dans les tumeurs et carcinomes hypophysaires. Ces données confirment les observations précédentes de leur expression réduite dans les tumeurs agressives extra-hypophysaires28,30.

 

Microenvironnement tumoral

Hypophyse

Outre les cellules non tumorales résidentes ou infiltrées, le microenvironnement tumoral comprend des vaisseaux sanguins et lymphatiques, ainsi que des molécules de la matrice extracellulaire et de nombreuses cytokines et chimiokines, qui en font une cible thérapeutique privilégiée et un outil pronostique31. Le système immunitaire, en particulier les macrophages associés à la tumeur et les lymphocytes infiltrant la tumeur, est l’élément le plus étudié du microenvironnement hypophysaire12.

 

Il existe une réciprocité et une communication importante entre les cellules tumorales hypophysaires et leur microenvironnement. Les cellules tumorales hypophysaires libèrent des cytokines dans le microenvironnement tumoral pour favoriser le recrutement et l’infiltration de cellules immunitaires. Les cellules immunitaires modifient le comportement des cellules tumorales, en augmentant notamment leur capacité de prolifération. Les fibroblastes associés à la tumeur sont également capables de sécréter des cytokines telles qu’IL-6 dans le microenvironnement tumoral, qui entraînent à leur tour une augmentation de l’invasion des cellules tumorales hypophysaires12,31,32.

 

Les thérapeutiques visant le microenvironnement tumoral hypophysaire doivent tenir compte des différents éléments qu’il contient (cellules tumorales et non tumorales, cytokines, chimiokines, matrice extracellulaire et hormones), tous ces éléments étant interdépendants et le traitement de l’un ayant forcément un impact sur les autres12. L’angiogenèse et les cellules immunitaires sont des cibles thérapeutiques privilégiées, mais l’étude et le ciblage thérapeutique du microenvironnement tumoral hypophysaire doit aussi tenir compte d’influences hormonales hypophysaires et hypothalamiques non négligeables, produites par la tumeur elle-même ou par les cellules saines. Il a par exemple été démontré que la prolactine avait un rôle stimulant dans l’angiogenèse33, ou que l’hormone de croissance (GH) facilitait la transition épithélio-mésenchymateuse de plusieurs types de tumeurs34. Par ailleurs, il s’avère que les antagonistes des récepteurs de la GHRH inhibent la croissance et la progression tumorale dans différents types tumoraux comme la thyroïde ou la prostate35–37.

 

Tumeurs neuroendocrines pancréatiques

Mis à part l’hypophyse, le microenvironnement tumoral devient un sujet d’intérêt en onco-endocrinologie. Cuny et al ont publié un travail dont l’objectif était d’étudier le rôle des fibroblastes stromaux sur la croissance de lignées cellulaires humaines de TNE pancréatiques. Ils ont ainsi confirmé un effet stimulant réciproque des fibroblastes stromaux sur la croissance de lignées cellulaires humaines de TNE pancréatiques et inversement38.

 

Ces avancées biologiques, moléculaires et histologiques n’ont d’intérêt pour le clinicien que si elles se mettent au service de la pratique clinique. Il importe donc d’identifier les progrès diagnostiques et pronostiques que ces avancées mécanistiques ont permis.

 

NOUVEAUX OUTILS DIAGNOSTIQUES ET PRONOSTIQUES

Séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing ou NGS)

Grâce au séquençage de dizaines de milliers de séquences d’ADN en une seule fois, le NGS permet une analyse constitutionnelle ou somatique sur échantillons tumoraux en routine. Après extraction d’ADN tumoral à partir d’échantillons tissulaires ou cellulaires, les régions d’intérêt sont spécifiquement amplifiées et séquencées. Ainsi, l’identification de mutations spécifiques permet désormais à certains patients de bénéficier de thérapies ciblées telles que les traitements anti-RET ou anti-BRAF pour les tumeurs de la thyroïde par exemple. L’identification de biomarqueurs spécifiques est d’ailleurs la condition sine qua non pour la prescription AMM de nombreuses thérapies ciblées.

 

Si la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) est un syndrome héréditaire lié à une mutation autosomique dominante du gène MEN1, la fréquence du mosaïcisme est probablement sous-estimée chez les patients suspects de NEM1 puisqu’il ne fait pas l’objet d’une investigation systématique. Or, bien que le NGS soit une option pour favoriser la détection de ce mosaïcisme, les méthodes classiques ne permettent pas de distinguer de manière fiable le véritable mosaïcisme des artefacts de séquençage. Lagarde et al ont mis en place un NGS numérique ciblé, incluant des identifiants moléculaires uniques permettant d’améliorer la détection moléculaire d’événements rares dans l’ADN somatique. Le mosaïcisme MEN1 a été recherché dans une cohorte de cas non résolus identifiés entre 2017 et 2019. Trois nouveaux cas de mosaïcisme MEN1 ont ainsi pu être identifiés par NGS numérique ciblé, suggérant l’utilisation de cette technique en routine pour réduire nombre de faux-positifs39.

 

De nouveaux biomarqueurs potentiels

Tumeurs neuroendocrines pancréatiques et CELF4

Il y aurait un bénéfice diagnostique et pronostique à identifier de nouveaux biomarqueurs pour les tumeurs neuroendocrines, notamment digestives, qui soient idéalement plus spécifiques que la chromogranine A ou plus sensibles que les 5HIAA urinaires. Ainsi, de nouveaux biomarqueurs tumoraux sont actuellement à l’étude. C’est notamment le cas de CELF4, facteur d’épissage dérégulé dans les tumeurs neuroendocrines pancréatiques, dont l’altération peut contribuer au développement tumoral et à un phénotype plus agressif via la voie de signalisation mTOR. CELF4 est associé à des paramètres cliniques pertinents et présente un potentiel prédictif significatif. La sous-expression de CELF4 est notamment associée à une augmentation de la fréquence de métastases et à une augmentation de la symptomatologie douloureuse abdominale40.

 

Phéochromocytome, paragangliome et INSM1

De la même manière, bien que le dosage des métanéphrines plasmatiques ou urinaires soit satisfaisant en routine clinique, une étude a évalué l’intérêt de certaines protéines de la famille Granin et INSM-1 dans le diagnostic des patients atteints de phéochromocytome. Parmi les biomarqueurs potentiels étudiés, les auteurs ont constaté qu’INSM-1 avait la plus grande valeur diagnostique chez les patients atteints de phéochromocytome et que ce marqueur pouvait avoir un intérêt, en particulier dans les cas où les dosages de métanéphrines conduisent à un doute diagnostique41.

 

Imagerie fonctionnelle

Les néoplasmes neuroendocriniens sont caractérisés par l’expression de récepteurs hormonaux spécifiques à la surface des cellules tumorales, ce qui en fait des cibles idéales pour les peptides radiomarqués. Les récepteurs hormonaux les plus couramment exprimés sur les cellules de tumeurs neuroendocrines étant les récepteurs de la somatostatine, l’imagerie moléculaire de choix utilise divers analogues radiomarqués de la somatostatine (Pentetreotide [Octreoscan], 68Ga-DOTATATE, DOTATOC, DOTANOC), ou des antagonistes de la somatostatine (68Ga-OPS202) qui ont montré une meilleure qualité d’imagerie42. La tomographie par émission de positons (TEP) au 18F-DOPA est devenue une modalité d’imagerie de deuxième intention dans les tumeurs neuroendocrines, à l’exception du phéochromocytome-paragangliome. Les carcinomes neuroendocrines dont l’expression des récepteurs de la somatostatine est insuffisante en raison d’une dédifférenciation sont mieux visualisés par des imageries classiques utilisant le métabolisme du glucose (18F-FDG-TEP), qui présente également un intérêt pronostique42,43. Enfin, pour visualiser un insulinome, souvent de petite taille, l’imagerie des récepteurs du GLP-1 est devenue l’option idéale42.

 

Le phéochromocytome, tumeur dérivée des cellules chromaffines, peut être étudié par TEP 18F-DOPA en raison de la surexpression des transporteurs d’acides aminés de type L (LAT1 et LAT2). Une étude réalisée en 2022 en Italie confirme une surexpression de LAT1, LAT2 et d’ARNm PNMT dans les phéochromocytomes par rapport au tissu surrénalien normal, et fournit la première preuve expérimentale d’une corrélation quantitative entre signal en 18F-DOPA et niveaux d’expression de LAT144.

 

Biopsie liquide

La biopsie liquide est une méthode diagnostique qui prend de plus en plus d’importance dans le diagnostic oncologique et en particulier en onco-endocrinologie, et qui est d’ailleurs déjà disponible en routine dans de nombreux centres français. Les altérations génétiques associées au cancer, telles que mutations ponctuelles, variations du nombre de copies, réarrangements chromosomiques peuvent être détectés dans l’ADN cellulaire circulant. Les cellules tumorales libèrent de petits fragments d’ADN acellulaire dans la circulation par de multiples mécanismes. En analysant cet ADN circulant dans le sang, l’objectif de la biopsie liquide est de détecter les pathologies tumorales de manière précoce et non invasive45–47.

 

La biopsie liquide présente plusieurs applications cliniques possibles. Au-delà du bénéfice diagnostique, elle est utilisée pour surveiller la réponse thérapeutique en temps réel, ou quantifier la maladie résiduelle45. Des études sont en cours en Italie afin d’évaluer la maladie résiduelle minimale (étude PEGASUS), ainsi que l’intérêt du dosage d’ADN circulant pour le suivi de réponse thérapeutique en temps réel et pour juger de l’intérêt de reprise (« rechallenge ») d’une thérapie ciblée selon le stade tumoral et l’évolution des résultats de biopsie liquide (étude CHRONOS)46.

 

Profil métabolomique des phéochromocytomes-paragangliomes comme outil pronostique

En 2021, une équipe allemande a étudié les signes et symptômes liés à la sécrétion de catécholamines dans les phéochromocytomes-paragangliomes (PPGL). L’importance des symptômes était corrélée à l’activité endocrine. Or, bien que les signes et symptômes soient associés à la production de norépinéphrine chez les patients atteints de PPGL métastatiques et d’épinéphrine chez les patients porteurs de PPGL non métastatiques, il n’y avait pas de différence de présentation clinique entre les deux groupes. La prise en compte des signes et symptômes ne semble donc pas utile pour identifier les patients plus ou moins susceptibles de développer des métastases48.

 

Par ailleurs, si l’étude d’un large groupe de plus de 600 patients porteurs de PPGL a permis d’identifier des facteurs favorisant la survenue de métastases, tel que le diagnostic tumoral chez des patients plus âgés, à l’échelle individuelle il est impossible de prédire la survenue de métastases au moment du diagnostic de PPGL49.

 

L’histopathologie peut avoir un intérêt dans la prédiction de survenue de métastases dans les PPGL. L’étude de 143 patients a montré qu’un score de GAPP (Grading System for Adrenal Pheochromocytoma and Paraganglioma) plus élevé était associé à des PPGL plus agressifs. Le score PASS (Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled Score) n’était pas associé aux métastases et a démontré une variabilité inter-observateur significative50.

 

PHEOCHROMOCYTOMES PARAGANGLIOMES : DE LA COMPREHENSION MOLECULAIRE AU TRAITEMENT CIBLE

Trois groupes aux caractéristiques physiopathologiques et phénotypiques spécifiques

Les phéochromocytomes-paragangliomes (PPGL) sont un excellent exemple d’application des avancées génétiques et moléculaires à la prise en charge diagnostique et thérapeutique. Ils se répartissent en plusieurs groupes ou clusters moléculaires définis par leurs mutations germinales ou somatiques sous-jacentes et la physiopathologie qui en découle. Ces groupes ont des particularités cliniques, biochimiques et d’imagerie susceptibles d’orienter le suivi et le traitement51. Chaque groupe traduit les modifications concertées de plusieurs gènes qui ont des voies de signalisation communes.

 

Les lésions du groupe 1 présentent un phénotype plus agressif, avec un risque métastatique plus élevé et des lésions plus régulièrement sécrétantes et symptomatiques. La sévérité de ces lésions justifie un suivi plus rapproché. Quel que soit le groupe, le traitement de première intention des PPGL reste la chirurgie, mais à court ou moyen terme, des traitements de plus en plus ciblés et spécifiques des différents groupes identifiés pourraient être envisagés.

 

De manière plus détaillée, les phéochromocytomes et paragangliomes dus à des mutations des gènes du groupe 1 sont associés à un phénomène de pseudohypoxie cellulaire. Le groupe 1A comprend des mutations dans les gènes associés au cycle de Krebs tels que les gènes SDHx. Le groupe 1B comprend des mutations de gènes liés à la signalisation de l’hypoxie associés au gène VHL. Ces mutations conduisent à la stabilisation de la protéine HIF-2α et favorisent l’angiogenèse, la progression tumorale, la migration, l’invasion et le développement de métastases. Ces mutations sont à l’origine de tumeurs de phénotype noradrénergique/dopaminergique et sont mieux évaluées par le dosage de la normétadrénaline libre plasmatique ou de la 3-méthoxytyramine. L’imagerie fonctionnelle la plus sensible pour dépister les lésions du groupe 1A est le TEP au Gallium-68, tandis que le TEP au 18F-DOPA est l’imagerie fonctionnelle la plus sensible pour les PPGL des autres groupes51.

 

Les PPGL du groupe 2 sont associés à des mutations dans des gènes tels que RET, NF1, ou MAX. Ces mutations conduisent à l’activation des voies de signalisation associées aux tyrosines kinases, RAS/RAF et mTOR. Comme pour le groupe 1, ces mutations s’associent à une synthèse accrue de HIF-2α avec augmentation de la croissance cellulaire, de la survie cellulaire et de la formation de tumeurs.

 

Enfin, le groupe 3 comprend des mutations associées à une suractivation de la signalisation Wnt et ß-caténine conduisant, entre autres, à l’angiogenèse, à la prolifération, à la survie, à l’invasion, à la production de métastases et à la dérégulation du métabolisme. Les PPGL du groupe 3 ont une localisation principalement surrénalienne ; ils présentent des mutations plus souvent somatiques et sont associés à un risque élevé de récidive et de métastases. La surexpression de la chromogranine A y est plus élevée que dans les autres groupes.

 

Belzutifan : une nouvelle piste thérapeutique

Ces analyses moléculaires permettent d’envisager des traitements de plus en plus ciblés, et ces trois groupes de PPGL illustrent parfaitement l’intérêt de la médecine personnalisée.

 

Dans la maladie de von Hippel-Lindau l’inactivation du gène VHL est à l’origine d’une activation constitutive du facteur de transcription hypoxia-inducible factor 2α (HIF-2α), favorisant diverses lésions hypervasculaires, dont le carcinome rénal à cellules claires. Un essai de phase 2, ouvert et à groupe unique, a été publié en 2021 pour étudier l’efficacité et la sécurité du belzutifan, inhibiteur de HIF-2α chez des patients atteints de carcinome rénal associé à la maladie de VHL52. Le critère d’évaluation principal était la réponse objective (réponse complète ou partielle) du carcinome rénal. Les critères d’évaluation secondaires étaient les réponses au belzutifan chez les patients présentant d’autres lésions associées à la maladie de von Hippel-Lindau. Après un suivi médian de 21,8 mois, 49% des patients inclus présentaient une réponse objective sur le carcinome rénal. Des réponses ont également été observées chez 30% des patients présentant des lésions pancréatiques ou des hémangioblastomes du système nerveux central. Toutes les lésions rétiniennes ont montré une amélioration au cours de la période de traitement52.

 

Ces résultats encourageants, en particulier sur les lésions non rénales associées à la maladie de von Hippel-Lindau, ont conduit à la mise en place d’un essai international de phase 2, actuellement en cours, qui doit évaluer l’efficacité et la sécurité du belzutifan en monothérapie chez des patients avec un PPGL avancé, une tumeur neuroendocrine pancréatique ou toute autre lésion associée à la prédisposition VHL.

 

Essai FIRSTMAPPP

Les résultats de l’étude FIRSTMAPPP (First International Randomized Study in Malignant Progressive Pheochromocytoma and Paraganglioma) ont été dévoilés lors du congrès de l’European Society of Medical Oncology (ESMO) en 202153. Cet essai randomisé a recruté 78 patients atteints de PPGL malin progressif, dans 15 centres, de quatre pays européens. Les participants ont été randomisés pour recevoir sunitinib 37,5 mg/j ou placebo (1/1). 35,9 % des patients ayant reçu du sunitinib ont atteint le critère d’évaluation principal de survie sans progression à 12 mois. 14 patients sur 39 traités par sunitinib n’ont pas eu de progression tumorale pendant au moins un an. La médiane de survie sans progression était de 8,9 mois dans le groupe sunitinib contre 3,6 mois dans le groupe placebo. Cette étude place le sunitinib en première ligne de traitement des PPGL malins53.

 

LA MEDECINE PERSONNALISEE EN VIE REELLE

 Mutations de gènes actionnables et bénéfice clinique

Un groupe de travail sur la recherche translationnelle et la médecine de précision de la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO) a proposé en 2018 un système de classification des aberrations moléculaires basé sur les preuves disponibles et soutenant leur valeur en tant que cibles cliniques. Une première version de l’ESMO Scale of Clinical Actionability for molecular Targets (ESCAT) a été proposée, définissant six niveaux de preuves cliniques pour les cibles moléculaires en fonction des implications pour la prise en charge des patients : du niveau I, cibles prêtes à être mises en œuvre dans les décisions cliniques de routine ; niveau II, cibles expérimentales qui nécessitent des données supplémentaires ; au niveau X, absence de preuves d’actionnabilité. L’ESCAT définit des critères fondés sur des preuves cliniques pour hiérarchiser les altérations génomiques en tant que marqueurs permettant de sélectionner les patients pour des thérapies ciblées54.

 

On considère qu’il y a des mutations actionnables (pouvant être ciblées par une thérapie existante) chez 50-66% des patients avec une tumeur neuroendocrine. Boilève et al ont analysé rétrospectivement le profil moléculaire tumoral de 114 patients porteurs de néoplasmes neuroendocrines thoraciques, digestifs, ORL ou autres. 48% des lésions analysées présentaient une altération génétique potentiellement actionnable parmi lesquelles 35% de patients ont reçu un traitement personnalisé : 78% d’entre eux ont eu un bénéfice clinique.

 

Plan France Médecine Génomique 2025

La génomique est donc désormais au cœur de la médecine du 21ème siècle. A ce titre, un plan d’ampleur nationale, le Plan France Médecine Génomique 2025, a été mis en place. Celui-ci a trois principaux objectifs : préparer à l’intégration de la médecine génomique dans le parcours de soins courant et la prise en charge des pathologies ; mettre en place une filière nationale de médecine génomique capable d’être un levier d’innovation scientifique et technologique ; et placer la France parmi les grands pays engagés dans la médecine personnalisée. Cela devra prendre en compte les aspects scientifiques et cliniques, technologiques, économiques et de population.

 

En définitive, grâce aux grandes avancées scientifiques qui ne cessent d’améliorer notre compréhension des mécanismes tumoraux, nous sommes désormais en mesure d’analyser les pathologies tumorales de manière de plus en plus fine et de différencier de manière de plus en plus précoce les lésions à risque d’agressivité. La connaissance moléculaire des tumeurs nous permet de proposer aux patients des traitements de plus en plus ciblés. Si de grands essais randomisés permettent encore de valider l’efficacité et la sécurité de ces médicaments à grande échelle, les premières études portant sur l’analyse du bénéfice d’une association spécifique entre mutation actionnable et thérapie ciblée montrent des résultats encourageants qui laissent envisager une médecine de plus en plus personnalisée à l’avenir.

 

 

Figure 1. Des mécanismes à la clinique. A. Nouveaux mécanismes génétiques, épigénétiques et moléculaires mis en évidence en onco-endocrinologie. B. Applications cliniques : outils diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques. La partie B est illustrée d’extraits de figures issues de Refardt et al, JCEM, 2022 ; Di Nicolantonio et al, Nat Rev Clinical Oncology, 2021 ; Nolting, Endocrine Reviews, 2022.

 

Cet article a bénéficié du soutien institutionnel d’Ipsen Pharma, le 1er auteur ayant été un participant des Must de l’Endocrinologie 2022.

 

BIBLIOGRAPHIE

  1. Hanahan, D. & Weinberg, R. A. The Hallmarks of Cancer. Cell 100, 57–70 (2000).
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