La Newsletter Recherche N°3 Mai 2012

Nombre d’études ont montré que les troubles du sommeil augmentaient le risque de devenir diabétique. Une équipe franco-britannique menée par le laboratoire « Génomique et maladies métaboliques » (UMR 8199 CNRS-Labex EGID, Université Lille Nord de France et Institut Pasteur de Lille), vient d’établir la responsabilité d’un gène clé de la synchronisation du rythme biologique dans le diabète de type 2. En effet, les chercheurs lillois ont montré que des mutations délétères dans le gène MT2, produisant le récepteur de la mélatonine, l’hormone de la nuit qui induit le sommeil, augmentent près de 7 fois le risque de développer un diabète de type 2 [1]. Ces résultats pourraient déboucher sur de nouveaux médicaments pour soigner ou prévenir cette maladie métabolique.

[1] Bonnefond A, Clement N, Fawcett K, et al. 2012. Rare MTNR1B variants impairing melatonin receptor 1B function contribute to type 2 diabetes. Nat Genet 44:297-301. PMID: 22286214

Dans les cancers, les chromosomes sont remaniés. Les corticosurrénalomes n’échappent pas à cette règle. Dans leur article, Barreau et al., recensent ces anomalies dans une large série (52 corticosurrénalomes et 86 adénomes) par puces à ADN et PCR [1]. Comme attendu les corticosurrénalomes présentent de nombreuses anomalies, alors que adénomes sont peu altérés. De cette différence, un outil de diagnostic a été créé, basé sur la mesure du nombre de copies d’ADN à 6 endroits du génome, qui permet de discriminer cancer et adénome (Se 100%, Spé 83%). Au sein des corticosurrénalomes, le nombre d’anomalies chromosomiques n’est pas associé au pronostic. Il existe toutefois des différences discrètes entre les tumeurs agressives et les tumeurs non agressives, affectant des endroits spécifiques du génome. Considérées individuellement, ces différences ne discriminent pas les tumeurs selon leur agressivité. En revanche, la combinaison de ces anomalies, grâce aux puces à ADN, permet cette discrimination. Enfin, l’impact des anomalies chromosomiques sur l’expression des gènes est modeste (d’un facteur 0.9 pour les pertes, et 1.1 pour les gains), mais concerne un grand nombre de gènes.

[1]     Barreau O, de Reynies A, Wilmot-Roussel H, Guillaud-Bataille M, Auzan C, René-Corail F, Tissier F, Dousset B, Bertagna X, Bertherat J, Clauser E, Assié G 2012. Clinical and pathophysiological implications of chromosomal alterations in adrenocortical tumors: an integrated genomic approach. J Clin Endocrinol Metab 97:301-311. PMID: 22112813

Les traitements par l’hormone de croissance recombinante sont donnés aux enfants en cas de déficit en hormone de croissance ou dans certaines causes de petite taille depuis environ 25 ans. La tolérance à court terme a été bien évaluée mais on ne sait rien de la tolérance à long terme, plusieurs années ou dizaines d’années après la fin du traitement, alors que les liens entre niveau d’activation de l’axe somatotrope et état santé sont nets. L’équipe de Jean-Claude Carel a récemment présenté les premiers résultats de l’étude SAGhE (Santé Adulte, GH enfant) qui porte sur 7000 enfants traités en France dans les années 90 et dont le statut vital a été analysé en 2009 [1]. Les chercheurs observent une surmortalité (ratio standardisé de mortalité de 1.33 (IC95 1.08 – 1.64) liée à un excès de décès d’origine cardio-vasculaire et de cause inconnue. La mortalité par cancer n’est pas augmentée, mais le nombre de décès par tumeur osseuse est significativement augmenté. Ces données ne permettent pas de conclure sur le rôle éventuellement causal des traitements. Elles invitent néanmoins à la prudence et à compléter par des données sur la morbidité à long terme après traitement et à étendre la population de l’étude au reste de l’Europe [2].

[1]     Carel JC, Ecosse E, Landier F, Meguellati-Hakkas D, Kaguelidou F, Rey G, Coste J 2012. Long-Term mortality after recombinant growth hormone treatment for isolated growth hormone deficiency or childhood short stature: Preliminary report of the French SAGhE study. J Clin Endocrinol Metab 97:416-425. PMID: 22238382
[2]     Savendahl L, Maes M, Albertsson-Wikland K, Borgstrom B, Carel JC, Henrard S, Speybroeck N, Thomas M, Zandwijken G, Hokken-Koelega A 2012. Long-term mortality and causes of death in isolated ghd, iss, and sga patients treated with recombinant growth hormone during childhood in Belgium, The Netherlands, and Sweden: preliminary report of 3 countries participating in the EU SAGhE study. J Clin Endocrinol Metab 97:213-217. PMID:22238393

Le cerveau des amphibiens synthétise un neurostéroïde, la 7?-dehydroprégnènolone (7?-OH-Delta5P), qui stimule l’activité locomotrice des animaux [1]. Une équipe de chercheurs de l’Université de Waseda à Tokyo, en collaboration avec des chercheurs de l’Université de Rouen, montre qu’un stress aigu stimule l’expression du cytochrome P4507? et la biosynthèse de la 7?-OH-Delta5P dans l’hypothalamus dorso-median [2]. L’administration de corticostérone mime ces réponses au stress tandis que le blocage de l’axe corticotrope supprime l’effet du stress sur la production de 7?-OH-Delta5P. Les chercheurs montrent par ailleurs que les neurones qui expriment le cytochrome P4507? possèdent des récepteurs des glucocorticoïdes [2]. Ces résultats indiquent que les effets centraux induits par le stress mettent en jeu une action directe des glucocorticoïdes sur les neurones sécrétant les neurostéroïdes.

[1]    Haraguchi S, Koyama T, Hasunuma I, Vaudry H, Tsutsui K 2010. Prolactin increases the synthesis of 7alpha-hydroxypregnenolone, a key factor for induction of locomotor activity, in breeding male newts. Endocrinology 151:2211-2222. PMID: 20219980
[2]    Haraguchi S, Koyama T, Hasunuma I, Okuyama S, Ubuka T, Kikuyama S, Do Rego JL, Vaudry H, Tsutsui K 2012. Acute stress increases the synthesis of 7?-hydroxypregnenolone, a new key neurosteroid stimulating locomotor activity, through corticosterone action in newts. Endocrinology 153:794-805. PMID: 22128027

Après que l’Unité Inserm 933 (dir. Serge Amselem) ait identifié les premières mutations du facteur de transcription LHX3 dans une forme récessive syndromique de déficit hypophysaire multiple [1], quelques rares observations ont rapporté l’existence de patients porteurs de mutations homozygotes de ce gène et dont le phénotype, variable, était difficile à interpréter du fait d’une consanguinité dans toutes les familles. Cette même équipe vient de rapporter l’existence, chez un même patient, de deux nouvelles mutations de LHX3 [2]. Il s’agit de la première description d’un patient non consanguin, permettant de mettre en évidence le rôle pleïotrope de LHX3 au cours du développement : phénotype caractérisé par un déficit hypophysaire (non compensé par un autre membre de cette famille de protéines, LHX4, d’expression également hypophysaire), associé à une scoliose sévère, une limitation de la rotation cervicale, et une surdité. Les études fonctionnelles ont démontré le caractère pathogène de ces deux mutations, dont l’une a un effet dominant négatif partiel sur la protéine normale, compatible avec le phénotype moins sévère de deux apparentés porteurs de cette mutation (limitation isolée de la rotation cervicale). Cette famille, dont le patient présentait une forme très sévère de retard du développement, a bénéficié des deux premiers diagnostics anténatals de cette affection.

[1]     Netchine I, Sobrier ML, Krude H, Schnabel D, Maghnie M, Marcos E, Duriez B, Cacheux V, Moers A, Goossens M, Grüters A, Amselem S 2000. Mutations in LHX3 result in a new syndrome revealed by combined pituitary hormone deficiency. Nat Genet 25:182-186. PMID: 10835633
[2]     Sobrier ML, Brachet C, Vié-Luton MP, Perez C, Copin B, Legendre M, Heinrichs C, Amselem S. 2012 Symptomatic heterozygotes and prenatal diagnoses in a nonconsanguineous family with syndromic combined pituitary hormone deficiency resulting from two novel LHX3 mutations. J Clin Endocrinol Metab 97:503-509. PMID: 22238406

6- Sophie Valette
Histoire d’un Ti’pit* de Montréal

Le déficit corticotrope isolé congénital est une maladie rare caractérisée par des taux plasmatiques effondrés d’ACTH et de cortisol associés à une préservation des autres fonctions hypophysaires. Cette condition était très peu connue avant l’identification du facteur de transcription hypophysaire TPIT par l’équipe du Dr Jacques Drouin à Montréal [1]. L’expression de Tpit est restreinte aux cellules corticotropes normales chez la souris et chez l’Homme et nous avons également montré que TPIT est un marqueur spécifique des adénomes corticotropes. Confirmant son rôle primordial dans la différenciation de la lignée corticotrope, nous avons identifié des mutations du gène de TPIT comme principale cause moléculaire des déficits corticotropes isolés congénitaux. L’analyse récente de la plus grande cohorte de patients ayant un déficit corticotrope isolé congénital a permis de montrer que les mutations de TPIT sont responsables de 2/3 des déficits corticotropes complets néonataux, mais ne sont pas associées aux formes plus tardives ou partielles de cette pathologie. Nous avons ainsi défini un phénotype très homogène associé à une importante variabilité génotypique des mutations de TPIT qui sont transmises de façon autosomique récessive [2].

* Ti’pit : petit garçon en québécois

[1]     Lamolet B, Pulichino AM, Lamonerie T, Gauthier Y, Brue T, Enjalbert A, Drouin J 2001. A pituitary cell-restricted T-box factor, Tpit, activates POMC transcription in cooperation with Pitx homeoproteins. Cell 104:849-859. PMID: 11290323
[2]     Couture C, Saveanu A, Barlier A, Carel JC, Fassnacht M, Flück C, Houang M, Maes M, Phan-Hug F, Enjalbert A, Drouin J, Brue T, Vallette S 2012. Phenotypic homogeneity and genotypic variability in a large series of congenital early onset isolated ACTH deficiency with TPIT gene mutations. J Clin Endocrinol Metab 97:482-495. PMID: 22170728

Les pesticides organochlorés tels que la dieldrine altèrent la transmission neuronale dans le cerveau en ciblant les récepteurs GABAA actifs à la synapse ; leur présence dans notre environnement constitue par exemple un facteur de risque de la maladie de Parkinson [1]. Une équipe barcelonaise dirigée par le Dr Cristina Suñol, en collaboration avec l’équipe Inserm du Dr Vincent Prévot à Lille, a montré que l’alloprégnanolone protège les neurones corticaux contre les effets neurotoxiques causés par une exposition à long terme à la dieldrine in vitro [2]. Un blocage prolongé du récepteur GABAA par la dieldrine (qui bloque le canal chlore de ce récepteur) a pour conséquence d’exclure les récepteurs NMDA au glutamate, de la synapse et de stimuler leur internalisation [2]. Les résultats montrent que l’alloprégnanolone, métabolite de la progestérone connu pour être un modulateur allostérique du récepteur GABAA, restaure la fonctionnalité du récepteur GABAA et promeut la relocalisation des récepteurs NMDA à la synapse en présence de dieldrine, un effet qui n’est pas obtenu sous l’action d’autres neurostéroïdes tels que l’estradiol, aussi connus pour moduler le système GABAergique et la plasticité synaptique. Les auteurs soulignent le potentiel thérapeutique de cette hormone dans le cadre de lésions neuronales ou de maladies neurodégénératives incriminant une altération fonctionnelle des systèmes GABAergique et glutamatergiques.       

[1]     Corrigan FM, Wienburg CL, Shore RF, Daniel SE, Mann D 2000. Organochlorine insecticides in substantia nigra in Parkinson’s disease. J Toxicol Environ Health A 59:229-234. PMID: 10706031

[2]     Briz V, Parkash J, Sanchez-Redondo S, Prevot V, Sunol C 2012. Allopregnanolone prevents dieldrin-induced NMDA receptor internalization and neurotoxicity by preserving GABAA receptor function. Endocrinology 153:847-860. PMID: 22166974

Le collagène, composant majeur de la matrice extracellulaire (MEC), contribue à l’intégrité tissulaire. Un déséquilibre entre synthèse et dégradation de collagène peut entraîner une fibrose tissulaire. L’équipe de Karine Clément (INSERM U872) a montré une accumulation de fibrose dans le tissu adipeux d’adultes obèses associée négativement à  la taille des adipocytes.  Cet aspect a été étudié chez des enfants australiens sains âgés de 6 mois à 12 ans. Ici l’augmentation physiologique de la taille adipocytaire en rapport avec la croissance du tissu adipeux dans différents groupes d’âge est associée à une diminution de l’abondance en collagène. Le collagène de type VI en excès dans les tissus adultes obèses était absent chez ces enfants. Ce travail illustre les relations intimes entre remodelage de la MEC et l’expansion du tissu adipeux. Il suggère que des dépôts de collagène excessif  dans l’obésité installée pourrait contraindre l’expansion du tissu graisseux ; un processus encore à démontrer mais plutôt délétère si les acides gras  non stockés dans leurs sites naturels sont redistribués vers des sites ectopiques comme le muscle ou le foie [1].

[1]     Tam CS, Tordjman J, Divoux A, Baur LA, Clément K 2012. Adipose tissue remodeling in children: the link between collagen deposition and age-dependent adipocyte growth. J Clin Endocrinol Metab 97:1320-1327. PMID:2259057

La mélatonine est une hormone sécrétée la nuit par la glande pinéale et il est bien établi que les variations saisonnières de sa sécrétion nocturne synchronisent l’activité de reproduction chez les mammifères. L’équipe « Mélatonine et Rythmes saisonniers » de l’Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives de Strasbourg a montré que cette hormone régule l’expression d’un neuropeptide de la famille des RFamides, le RFRP-3, dans l’hypothalamus du hamster Syrien [1]. Ce peptide, jusqu’alors décrit comme inhibiteur de l’axe gonadotrope, est étonnamment surexprimé en photopériode longue (mimant l’été) quand les hamsters sont sexuellement actifs. Les auteurs ont établi que chez les rongeurs saisonniers, le RFRP-3 est en fait un puissant stimulateur de l’axe gonadotrope, via une activation des neurones à GnRH. Cette étude montre ainsi que le RFRP-3 est un neuropeptide dont l’effet gonadotrope peut être inhibiteur ou stimulateur selon les espèces et que les neurones à RFRP seraient un site d’action essentiel pour le contrôle saisonnier de la reproduction par la mélatonine.

[1]     Ancel C, Bentsen AH,  Sébert ME, Tena-Sempere M, Mikkelsen JD, Simonneaux V 2012. Stimulatory effect of RFRP-3 on the gonadotrophic axis in the male Syrian hamster: The exception proves the rule. Endocrinology 153:1352-1363. PMID: 22275511

Les données cliniques sur le devenir à long terme des patients avec crâniopharyngiome restent encore limitées. C’est dans ce contexte que les équipes du Pr Ph Touraine à la Pitié-Salpêtrière et celle du Pr F Bonnet à Rennes ont conduit une étude pour identifier les marqueurs de morbidité et de récidive chez 171 patients avec un craniopharyngiome de révélation pédiatrique ou adulte [1]. La révélation avant l’âge de 10 ans est associée à davantage d’obésité, de cécité et de panhypopituitarisme et seulement 40,7% d’insertion professionnelle ou scolaire adaptée comparée à 72,4% en cas de craniopharyngiome de révélation >10 ans. Une hypertension intracranienne (HTIC), une chirurgie par voie haute ou multiple, sont associées à une obésité et une mauvaise insertion sociale. Le taux de récidive/progression est significativement corrélé au sexe masculin, à une révélation précoce (<10 ans) et à l’HTIC initiale, mais seule l’HTIC reste significativement associée au taux de récidive en analyse multivariée. Le crâniopharyngiome conserve donc un pronostic sévère, dont les marqueurs cliniques de récidive restent difficiles à identifier mais l’HTIC initiale apparaît comme un facteur prédictif puissant.

[1] Gautier A, Godbout A, Grosheny C, Tejedor I, Coudert M, Courtillot C, Jublanc C, De Kerdanet M, Poirier JY, Riffaud L, Sainte-Rose C, Van Effenterre R, Brassier G, Bonnet F, Touraine P ; on behalf of the Craniopharyngioma Study Group 2012. Markers of recurrence and long-term morbidity in craniopharyngioma: A systematic analysis of 171 patients. J Clin Endocrinol Metab 97:1258-1267. PMID: 22319039