La lettre du Métabolisme phosphocalcique de mars 2019

La Lettre du métabolisme phosphocalcique

ÉDITORIAL
Marie-Christine Vantyghem
Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme, CHRU de Lille.

ARTICLES
Os et cortisol : quoi de neuf chez les patients présentant un incidentalome surrénalien ?
Stéphanie Espiard
Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme, CHRU de Lille.

Effets osseux des traitements freinateurs de la TSH
Adrien Ben Hamou
Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme, CHRU de Lille.

 

 

Phéochromocytome : bien OSculter
Arnaud Jannin
Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme, CHRU de Lille.

Gène GCM2 et parathyroïdes :
quoi de neuf ?

Hélène Hoth-Guechot
Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme, CHRU de Lille.


Hypercalcémies à PTH basse
Maxime Kwapich
Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme, CHRU de Lille.


Vitamine D et fertilité masculine
Florence Kohler
Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme, CHRU de Lille.

 
Éditorial

Marie-Christine Vantyghem
Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme, CHRU de Lille.

Cette newsletter sur le métabolisme phosphocalcique a des thématiques diverses, reflétant les multiples interactions entre le calcium, l’os et le statut hormonal, mais aussi la constitution génétique et l’environnement vitaminique.
Ainsi, de nombreuses publications ont démontré que l’hypercortisolisme endogène primitivement surrénalien était associé à un risque accru d’événements cardiovasculaires et de diabète, même lorsque l’hypercorticisme était infraclinique, voire lorsqu’un adénome apparaissait non sécrétant. Des travaux récents montrent qu’outre la densité minérale osseuse mesurée en absorptiométrie biphotonique, le score trabéculaire osseux ou Trabecular Bone Score (TBS) est un marqueur plus sensible encore de l’imprégnation cortisolique. Le TBS ne nécessite qu’un logiciel de mesure qui peut être ajouté à l’appareil d’absorptiométrie biphotonique. Il est donc simple à mesurer. Parmi les autres marqueurs d’altération de la masse osseuse, la mesure de la masse adipeuse médullaire permettrait également d’évaluer la perte de masse osseuse en raison de la balance entre adipocytes médullaires et ostéoblastes (Congrès SFE Nancy 2018). Enfin, la tomodensitométrie cQCT serait un autre moyen d’évaluation de la qualité de l’os, plus sensible également que l’absorptiométrie biphotonique.
L’excès d’hormones thyroïdiennes, tel qu’en témoigne l’abaissement de la TSH dans les cancers thyroïdiens, peut également fragiliser le squelette, potentialisant la perte osseuse ménopausique mesurée par cQCT.
De façon plus récente, le rôle des catécholamines sur la qualité de l’os a été mis en évidence dans des séries de phéochromocytomes qui étaient associés à une moindre densité minérale osseuse et à un plus haut niveau de remodelage, tandis que des effets potentiellement favorables des bêtabloquants étaient constatés dans une méta-analyse sur la qualité osseuse.
Ces différentes publications montrent que l’absorptiométrie biphotonique est un outil imparfait d’évaluation de la qualité de l’os. D’autres techniques émergent, dont la pertinence en termes de prédiction du risque réel de fracture reste à évaluer. Par ailleurs, un excès hormonal même modeste peut fragiliser l’os, et ceci est à garder en mémoire alors que l’usage de la corticothérapie par voie locale ou générale s’est démultiplié pour des pathologies qui ne la justifient pas toujours.
L’hyperparathyroïdie primaire est également associée à un risque bien connu d’ostéoporose. Aux causes génétiques les plus classiques (MEN1, RET, HRPT2, CDKN1B, etc.) se sont récemment ajoutées certaines mutations activatrices du gène GCM2, plus fréquemment associées à des adénomes atypiques, récidivants ou multiglandulaires, voire à des cancers parathyroïdiens. Cependant, la pénétrance de ces mutations et les phénotypes éventuellement associés ne sont pas encore bien déterminés, le nombre de cas rapportés demeurant encore relativement restreint.
Il existe des situations d’hypercalcémie, à PTH basse cette fois.Les causes néoplasiques sont connues de longue date (sécrétion de PTHrP, lyse osseuse métastatique, myélomes, etc.). D’autres sont favorisées par une hypervitaminose D notamment par excès d’administration, de production (granulomatose) ou par défaut de catabolisme comme dans les mutations de CYP24A1. Ces dernières sont particulières car elles peuvent s’associer avec l’âge à une augmentation de la PTH, voire à une hyperplasie des parathyroïdes dont le mécanisme n’est pas parfaitement élucidé. L’hypercalcémie d’immobilisation ou la chondrodysplasie métaphysaire de Jansen liée à une mutation du gène PTHR1, qui s’accompagne d’une petite taille avec membres courts et hypercalcémie souvent temporaire dans l’enfance, ont également des mécanismes physiopathologiques qui ne sont pas parfaitement compris.
À l’inverse du rôle souvent délétère de l’excès des principales hormones sur la masse osseuse, la vitamine D à dose physiologique a des effets favorables sur la masse osseuse mais aussi sur de très nombreuses fonctions, dont la qualité du sperme, en synergie cette fois avec les hormones gonadiques.
Ce tour d’horizon de quelques avancées dans le métabolisme phosphocalcique confirme l’importance de l’environnement nutritionnel et hormonal sur la qualité de l’os et soulève de nombreuses questions sur la régulation de ces mécanismes. Un article récent de PNAS (1) ouvre des perspectives sur la régulation conjointe de la sécrétion de la PTH et de la croissance des parathyroïdes par les protéines CASR et Klotho. Klotho est une protéine d’origine rénale, dite anti-âge car associée à la longévité, qui se couple au récepteur du Fibroblast Growth Factor (FGFR) pour permettre la liaison du FGF23, une hormone phosphaturiante qui diminue également la synthèse du calcitriol. Sur des modèles de souris avec invalidation sélective ou combinée des gènes codant pour Klotho et le CASR, les auteurs démontrent que la délétion du CASR dans les parathyroïdes augmente la synthèse de PTH, et que Klotho joue un rôle essentiel dans la suppression de la sécrétion de PTH en l’absence de CASR. Ainsi, les protéines CASR et Klotho régulent conjointement la synthèse de PTH et l’hyperplasie des parathyroïdes, Klotho inhibant la prolifération des cellules parathyroïdiennes (1). Par ailleurs, Klotho interagit avec le FGFR par un mécanisme nouveau, non enzymatique, participant au repliement de la molécule en fonction de la demande métabolique (2). Ces dernières publications ne permettent pas encore de déchiffrer toutes les interactions existant entre le métabolisme phosphocalcique, osseux et les grandes fonctions de l’organisme, mais elles contribuent pièce par pièce à en reconstituer le puzzle.

Références bibliographiques

1. Fan Y, Liu W, Bi R et al. Interrelated role of Klotho and calcium-sensing receptor in parathyroid hormone synthesis and parathyroid hyperplasia. Proc Natl Acad Sci USA 2018;115:E3749-58.
2. Chen G, Liu Y, Goetz R et al. ?-Klotho is a non-enzymatic molecular scaffold for FGF23 hormone signalling. Nature 2018;553:461-6.

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Aegerion, GSK, Ipsen, Lilly, Novartis, Sanofi, Shire.
 
Os et cortisol : quoi de neuf chez les patients présentant un incidentalome surrénalien ?

Stéphanie Espiard
Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme, CHRU de Lille.

Le cortisol participe à la régulation du métabolisme phosphocalcique et osseux. Son rôle en physiologie et en pathologie a été détaillé dans 2 revues récentes (1, 2). Notamment, en cas d’excès de cortisol, il est observé d’une part une réduction de la formation osseuse via la suppression de la différenciation et de l’activité ostéoblastique et, d’autre part, une augmentation de la résorption osseuse via une altération de sécrétion du RANKL et de l’ostéoprotégérine (1).
Les traitements par corticoïdes altèrent ainsi la densité minérale osseuse (DMO) et l’architecture osseuse, contribuant à un risque accru de factures de fragilité osseuse. De même, en pratique clinique et comme observé d’emblée par Harvey Cushing, l’hypercortisolisme endogène peut se compliquer de fractures osseuses (2).  Cependant, toutes les études ne retrouvent pas d’altération de la DMO chez les patients présentant un syndrome de Cushing, notamment ACTH-indépendant, surtout en cas de syndrome de Cushing infraclinique (SCI) [1, 2]. Par ailleurs, une fracture de fragilité osseuse peut survenir en présence d’une anomalie de la microarchitecture osseuse, même avec une DMO normale. Le calcul du score osseux trabéculaire (Trabecular Bone Score [TBS]), réalisé dans le même temps qu’une densitométrie osseuse, est un outil facilement accessible en pratique pour évaluer la microarchitecture osseuse. Une diminution de ce score est un prédicteur indépendant du risque de fracture par fragilité osseuse.
À ce jour, 3 séries ont comparé le TBS de patients avec SCI et les patients présentant un incidentalome surrénalien non sécrétant (Tableau). Une de ces études a été publiée récemment par l’équipe bordelaise du Pr. Tabarin.
Les résultats divergents pour la DMO entre ces 3 études s’expliquent par les critères différents utilisés pour le diagnostic de SCI. Dans ces 3 études, et notamment dans l’étude française, suivant les recommandations de la Société européenne d’endocrinologie pour le diagnostic du SCI (5), une altération de la microarchitecture osseuse est constatée, pouvant expliquer l’augmentation du risque de fractures osseuses montrée dans d’autres séries d’incidentalome surrénalien (1). Le cortisol post-DST est d’ailleurs négativement corrélé aux valeurs de TBS (3, 4). En pratique, dans l’étude française, la microarchitecture osseuse était altérée chez 52 % des patients avec incidentalome surrénalien et SCI, et chez 33 % des patients avec incidentalome surrénalien non sécrétant.
Pour conclure, les patients présentant un incidentalome surrénalien avec SCI sont à risque de présenter une altération de la microarchitecture osseuse et donc de développer des fractures de fragilité osseuse. Le calcul du TBS lors de la réalisation d’une densitométrie osseuse chez les patients présentant une suspicion d’hypercorticisme ou un incidentalome surrénalien avec SCI est un outil intéressant pour évaluer le risque de fractures.

Références

Critères SCI

DMO vertébrale

TBS

Eller-Vainicher et al.
(4)

2/3 critères : CLU ­,
F-1mg-DST > 83 nmol/l,
ACTH < 10 pg/ml

Diminuée

Diminué

Kim BJ et al.
(5)

F-1mg-DST > 138nmol/l
ou > 61nmol/l
+ ACTH< 10pg/ml

Diminuée chez les femmes

Diminué chez les femmes

Vinolas H et al.
(6)

CLU normal et
F-1mg-DST > 50 nmol/l

Identique

Diminué

F-1mg-DST : cortisol après freinage par 1 mg de dexaméthasone ; ACTH : adrénocorticotrophine ; CLU : cortisol libre urinaire.

Références bibliographiques

1. Altieri B, Muscogiuri G, Paschou SA et al. Adrenocortical incidentalomas and bone: from molecular insights to clinical perspectives. Endocrine 2018 [Epub ahead of print].
2. Hardy RS, Zhou H, Seibel MJ, Cooper MS. Glucocorticoids and bone: consequences of endogenous and exogenous excess and replacement therapy. Endocr Rev 2018;39:519-48.
3. Fassnacht M, Arlt W, Bancos I et al. Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol 2016;175:G1-34.
4. Eller-Vainicher C, Morelli V, Ulivieri FM et al. Bone quality, as measured by trabecular bone score in patients with adrenal incidentalomas with and without subclinical hypercortisolism. J Bone Miner Res 2012;27:2223-30.
5. Kim BJ, Kwak MK, Ahn SH, Kim JS, Lee SH, Koh JM. The association of cortisol and adrenal androgen with trabecular bone score in patients with adrenal incidentaloma with and without autonomous cortisol secretion. Osteoporos Int 2018;29:2299-2307.
6. Vinolas H, Grouthier V, Mehsen-Cetre N et al. Assessment of vertebral microarchitecture in overt and mild Cushing’s syndrome using trabecular bone score. Clin Endocrinol (Oxf.) 2018 [Epub ahead of print].

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Effets osseux des traitements freinateurs de la TSH

Adrien Ben Hamou
Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme, CHRU de Lille.

Le cancer bien différencié (papillaire et folliculaire) de la thyroïde (CDT) est la pathologie endocrine maligne la plus fréquente. Son pronostic est favorable, affichant un taux de survie dépassant 85 % à 10 ans (1). La prise en charge de ces cancers est bien définie par les dernières recommandations américaines (ATA) [2]. La thyroïdectomie totale (avec curage ganglionnaire) initiale, puis le traitement ablatif radio-isotopique par l’iode 131 et, enfin, le traitement freinateur par L-thyroxine (LT4) constituent les fondamentaux du traitement, permettant de réduire le risque de récurrence et d’améliorer la survie (3). Pour autant, le surdiagnostic, l’émergence de microcancers thyroïdiens et les effets indésirables des traitements freinateurs tendent à remettre en question la prise en charge actuelle (4). Les recommandations précisent la nécessité d’un freinage strict avec un objectif de TSH < 0,1 µUI/ml pour les patients porteurs d’un cancer différencié à haut risque de récidive, et un objectif de TSH entre 0,1 et 0,5 µUI/ml pour un cancer de faible risque ou à risque intermédiaire de récidive (2).
Les effets des hormones thyroïdiennes sur le développement, la minéralisation et le renouvellement osseux sont bien connus. De fait, l’euthyroïdie est essentielle dans la petite enfance et l’adolescence pour l’acquisition du pic de masse osseuse (5). Cependant, en cas d’excès d’hormones thyroïdiennes (primitive, substitutive ou suppressive), une stimulation excessive du remodelage osseux  est constatée, conduisant à une diminution de la densité minérale osseuse (DMO), soit un risque d’ostéoporose, et une augmentation du risque fracturaire (6). Le mécanisme de cet effet osseux des hormones thyroïdiennes a été analysé dans une récente étude menée in vitro chez des souris femelles (7). La triiodothyronine avait un effet dose-dépendant sur la différenciation des chondrocytes de la moelle osseuse (cellules souches).
Le concept de traitement freinateur par la LT4 a été repensé ces dernières années du fait : 1) du pronostic excellent des cancers et microcancers bien différenciés thyroïdiens ; 2) de la sensibilité accrue des kits de dosage de la TSH ; 3) de la survenue d’effets indésirables (thyrotoxicose, maladie cardiovasculaire et ostéoporose) [8]. L’enjeu est donc désormais de peser la balance bénéfice-risque entre un traitement freinateur au long cours, susceptible d’induire des effets osseux majeurs (fracture), et un cancer thyroïdien considéré comme étant de très bon pronostic (8). En ce qui concerne l’ostéoporose, la ménopause et une hyperthyroïdie induite par un traitement hormonal, qu’il soit substitutif ou freinateur, agissent de façon synchrone sur la perte de masse osseuse (9). Il a été récemment rapporté une augmentation du risque d’ostéoporose postopératoire chez des patients avec des taux de TSH très bas, sans pour autant réduire les taux de récurrence pour les cancers de risque faible ou intermédiaire (10). Sugitani et al. ont récemment rapporté dans une étude prospective contrôlée que les patients traités par LT4 à visée freinatrice (TSH moyenne 0,07 ± 0,10 µUI/ml) avaient une décroissance significative du T-score dès 1 an de traitement, alors que les patients non traités (TSH moyenne 3,14 ± 1,69 µUI/ml) avaient un T-score inchangé à 5 ans. Chez les patients traités, le T-score diminuait significativement chez les femmes de plus de 50 ans, ce qui signe la potentialisation de la carence estrogénique postménopausique par la LT4. Cependant, aucune différence n’avait été mise en évidence en nombre de fractures au terme du suivi de 5 ans (11). A contrario, les hommes recevant un traitement freinateur ne présentaient aucun effet délétère osseux : aucune anomalie n’était constatée en termes de marqueurs du remodelage osseux, de T- ou Z-score et de survenue de fracture (12).
Finalement, une question a récemment été soulevée par l’équipe de Keunyoung et al. au sujet de la fiabilité de l’évaluation de la DMO chez les patientes ménopausées sous traitement freinateur. La plupart du temps, cette évaluation est réalisée par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA). Cependant, la DXA souffre de nombreux artéfacts d’évaluation tels que la taille des vertèbres, l’existence de plaques d’athérome calcifiées aortique, pouvant conduire à un sous-diagnostic. Les auteurs ont montré qu’il existait une différence significative en termes d’évaluation et de diagnostic d’ostéoporose selon la technique d’imagerie utilisée. La tomodensitométrie (cQCT) avait une meilleure sensibilité que la DXA. En effet, l’évaluation de la DMO différait chez 76 % des patientes, et le pourcentage d’ostéoporose diagnostiqué était de 30,9 % en cQCT et 21 % en DXA. Ces résultats discordants ont conduit à un reclassement de l’évaluation osseuse : 56 % des patientes ayant une DXA considérée comme normale (T-score > -1) ont été reclassées en ostéopénie et 17,7 % en ostéoporose (13).
En conclusion, ces données mettent en lumière la nécessité de ne pas méconnaître les effets indésirables osseux du traitement freinateur par L-thyroxine dans le cadre de cancers différenciés thyroïdiens de bon pronostic. Prendre en compte la balance “bénéfice oncologique-risque osseux” paraît nécessaire, et suggère l’intérêt d’une évaluation préthérapeutique du capital osseux. La technique d’évaluation actuelle, qui repose essentiellement sur l’interrogatoire et la DXA, pourrait être remplacée par des techniques plus sensibles de diagnostic telles que la cQCT, notamment chez les femmes après la ménopause.

Références bibliographiques

1. Schlumberger MJ. Papillary and follicular thyroid carcinoma. N Engl J Med 1998;338:297-306.
2. Haugen BR, Sawka AM, Alexander EK et al. American Thyroid Association Guidelines on the Management of Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer Task Force Review and Recommendation on the Proposed Renaming of Encapsulated Follicular Variant Papillary Thyroid Carcinoma Without Invasion to Noninvasive Follicular Thyroid Neoplasm with Papillary-Like Nuclear Features. Thyroid 2017;27:481-3.
3. Cady B, Cohn K, Rossi RL et al. The effect of thyroid hormone administration upon survival in patients with differentiated thyroid carcinoma. Surgery 1983;94:978-83.
4. Leboulleux S, Tuttle RM, Pacini F, Schlumberger M. Papillary thyroid microcarcinoma: time to shift from surgery to active surveillance? Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:933-42.
5. Murphy E, Williams GR. The thyroid and the skeleton. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;61:285-98.
6. Vestergaard P, Mosekilde L. Hyperthyroidism, bone mineral, and fracture risk--a meta-analysis. Thyroid 2003;13:585-93.
7. Assis HA, Elert NC, Azevedo ALBP et al. Dose-dependent effect of triiodothyronine on the chondrogenic differentiation of mesenchymal stem cells from the bone marrow of female rats. J Pharm Pharmacol 2018;70:89-100.
8. Biondi B, Cooper DS. Benefits of thyrotropin suppression versus the risks of adverse effects in differentiated thyroid cancer. Thyroid 2010;20:135-46.
9. Appetecchia M. Effects on bone mineral density by treatment of benign nodular goiter with mildly suppressive doses of L-thyroxine in a cohort women study. Horm Res 2005;64:293-8.
10. Wang LY, Smith AW, Palmer FL et al. Thyrotropin suppression increases the risk of osteoporosis without decreasing recurrence in ATA low- and intermediate-risk patients with differentiated thyroid carcinoma. Thyroid 2015;25:300-7.
11. Sugitani I, Fujimoto Y. Effect of postoperative thyrotropin suppressive therapy on bone mineral density in patients with papillary thyroid carcinoma: a prospective controlled study. Surgery 2011;150:1250-7.
12. Reverter JL, Colomé E, Holgado S et al. Bone mineral density and bone fracture in male patients receiving long-term suppressive levothyroxine treatment for differentiated thyroid carcinoma. Endocrine 2010;37:467-72.

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.


 

Phéochromocytome : bien OSculter

Arnaud Jannin
Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme, CHRU de Lille.

Les catécholamines sécrétées par les phéochromocytomes ont un retentissement cardiovasculaire majeur qui peut engager le pronostic vital. Leur retentissement osseux est quant à lui mal connu.
Plusieurs travaux ont montré l’importance du rôle du système nerveux sympathique et des catécholamines sur le remodelage osseux.  En effet, l’invalidation des récepteurs adrénergiques ?2 (?2 RA) dans les ostéoblastes entraîne une augmentation de la formation osseuse associée à une diminution de la résorption (1). De la même manière, l’inhibition ou la stimulation pharmacologique des ? RA chez des rats augmente ou diminue respectivement la densité osseuse (2, 3). Cet effet est également induit par les catécholamines puisqu’une délétion du gène codant la dopamine-?-hydroxylase (essentielle à la formation de norépinéphrine et épinéphrine à partir de la dopamine) est associée à une densité osseuse plus importante chez les souris (4). Plus précisément, les catécholamines auraient, in vitro et in vivo, un effet ostéorésorptif en activant la différenciation des préostéoclastes en ostéoclastes matures par production de RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor-Kappa-B Ligand) et d’interleukine-6 (IL-6) [3, 5, 6].
En dehors de ces connaissances fondamentales, le rôle du système nerveux sympathique dans le métabolisme osseux chez l’homme est encore mal connu. Une méta-analyse récente semble indiquer un effet protecteur des bêtabloquants sur le risque fracturaire (baisse de 15 % par rapport à un groupe contrôle non traité) [7]. Cependant, d’autres études montrent des résultats divergents.
Deux études se sont intéressées au retentissement osseux des catécholamines produites par les phéochromocytomes. Veldhuis-Vlug et al. ont ainsi montré rétrospectivement une augmentation d’un marqueur de résorption osseuse, le télopeptide C-terminal du collagène I (CTX), chez des patients suivis pour un phéochromocytome comparativement aux témoins (8). Une autre étude, prospective, a révélé que les patients atteints de phéochromocytome avaient une densité minérale osseuse lombaire diminuée de 7,5 %, ainsi qu’une augmentation de 33,5 % du CTX par rapport aux témoins (9). Aucune différence de densitométrie n’a pu être mise en évidence entre les 2 groupes au niveau du col fémoral. L’imputabilité des catécholamines dans ces effets était démontrée puisque les taux de métanéphrines et de normétanéphrines urinaires étaient corrélés au taux de CTX sanguin et inversement corrélés à la densitométrie lombaire. L’élévation du CTX se résolvait après surrénalectomie (8, 9).
En conclusion, les patients présentant un phéochromocytome semblent à risque de présenter une déminéralisation osseuse lombaire, dont les conséquences pathologiques doivent être mieux appréhendées.

Références bibliographiques

1. Kajimura D, Hinoi E, Ferron M et al. Genetic determination of the cellular basis of the sympathetic regulation of bone mass accrual. J Exp Med 2011;208:841-51.
2. Bonnet N, Laroche N, Vico L et al. Dose effects of propranolol on cancellous and cortical bone in ovariectomized adult rats. J Pharmacol Exp Ther 2006;318:1118-27.
3. Kondo A, Mogi M, Koshihara Y, Togari A. Signal transduction system for interleukin-6 and interleukin-11 synthesis stimulated by epinephrine in human osteoblasts and human osteogenic sar-coma cells. Biochem Pharmacol 2001;61:319-26.
4. Takeda S, Elefteriou F, Levasseur R et al. Leptin regulates bone formation via the sympathetic nervous system. Cell 2002;111:305-17.
5. Elefteriou F, Ahn JD, Takeda S et al. Leptin regulation of bone resorption by the sympathetic nervous system and CART. Nature 2005;434:514-20.
6. Erndt-Marino JD, Hahn MS. Probing the response of human osteoblasts following exposure to sympathetic neuron-like PC-12 cells in a 3D coculture model. J Biomed Mater Res A 2017;105:984-90.
7. Toulis KA, Hemming K, Stergianos S et al. ?-Adrenergic receptor antagonists and fracture risk: a meta-analysis of selectivity, gender, and site-specific effects. Osteoporos Int 2014;25:121-9.
8. Veldhuis-Vlug AG, El Mahdiui M, Endert E et al. Bone resorption is increased in pheochromocytoma patients and normalizes following adrenalectomy. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:E2093-7.
9. Kim BJ, Kwak MK, Ahn SH et al. Lower Bone Mass and Higher Bone Resorption in Pheochromocytoma: Importance of Sympathetic Activity on Human Bone. J Clin Endocrinol Metab 2017;102:2711-8.


 

Gène GCM2 et parathyroïdes : quoi de neuf ?

Hélène Hoth-Guechot
Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme, CHRU de Lille

Le gène GCM2 (Glial Cells Missing Homolog 2), antérieurement dénommé GCMB, est composé de 5 exons et localisé sur le chromosome 6p24.2. Il code pour un facteur de transcription, composé de 506 acides aminés, exprimé dans les parathyroïdes matures ou en développement.
Les mutations dominantes négatives du gène GCM2 ont d’abord été identifiées comme une cause d’hypoparathyroïdie à côté d’autres causes génétiques comme :

  • les mutations ou hémizygotie de TBX1 (1) qui est l’une des composantes de la délétion 22q11 du syndrome de Di George ;
  • les mutations perte de fonction du gène TCBE dans le syndrome de Kenny-Caffey ;
  • les mutations du gène GATA3 dans le syndrome HDR (hypoparathyroïdie, surdité et dysplasie rénale) ;
  • les mutations dominantes négatives du gène de la PTH dans l’hypoparathyroïdie isolée ;
  • les mutations du gène AIRE dans les hypoparathyroïdies auto-immunes des syndromes APECED (anciennement dénommés syndromes de Whitaker) ;
  • et les mutations activatrices du CASR ou de GNA11 dans le syndrome hypocalcémie-hypercalciurie autosomique dominant.

Depuis les années 2000, des mutations inactivatrices du gène GCM2 sont connues et associées à des formes sévères d’hypoparathyroïdies familiales. Les enfants atteints présentent une hypocalcémie néonatale sévère, une hyperphosphorémie et des concentrations plasmatiques basses de PTH sans autre étiologie, notamment absence de chirurgie, destruction ou infiltration des glandes parathyroïdiennes ou hyperparathyroïdie maternelle. Ces différentes mutations, pour la plupart autosomiques dominantes, sont responsables d’altérations du développement des parathyroïdes. Les nouvelles méthodes de séquençage de l’ADN (NGS : Next Generation Sequencing) ont permis d’identifier récemment 2 nouvelles mutations de GCM2, notamment  dans une étude japonaise chez des patients hypoparathyroïdiens n’ayant pas d’atteinte intellectuelle (2).
Par ailleurs, des mutations germinales activatrices du gène GCM2 ont été mises en évidence chez des individus ayant une hyperparathyroïdie primaire familiale isolée (3). Il semblerait que ces patients aient des taux de PTH plus élevés, des atteintes multiglandulaires, un risque de récidive plus important après chirurgie ainsi qu’un risque accru de développer un carcinome parathyroïdien par rapport aux patients ayant une hyperparathyroïdie primaire sporadique (4). Dans 2 études italiennes, le variant Y282D du gène GCM2 s’avérait plus fréquent chez les patients ayant une hyperparathyroïdie primaire que chez les patients témoins (5). Elle était également plus fréquente chez les individus opérés d’un carcinome parathyroïdien ou d’un adénome parathyroïdien atypique (6).
La prévalence des différentes mutations activatrices de GCM2 différerait selon l’origine ethnique des patients. Dans une étude américaine, la mutation  p.Tyr394Ser était plus fréquemment identifiée chez les patients atteints d’une hyperparathyroïdie primaire familiale isolée ayant des origines juives ashkénazes que chez les sujets d’origine caucasienne. Inversement, le variant p.Leu379Gln était plus fréquent dans les populations caucasiennes. Ces 2 variants étaient moins fréquents chez les patients ayant une hyperparathyroïdie primaire sporadique. Ces derniers avaient cependant des atteintes multiglandulaires et récidivaient plus fréquemment après la chirurgie, lorsqu’ils étaient porteurs de ce variant (7).
En résumé, à l’heure actuelle, 2 types de mutation du gène GCM2 ont été mis en évidence : des mutations inhibitrices responsables d’hypoparathyroïdie familiale et des mutations activatrices associées à des hyperparathyroïdies familiales isolées, plus récemment décrites.
Devant une hypoparathyroïdie familiale, la recherche d’une mutation du gène GCM2 doit être réalisée, tout comme les mutations des gènes TBX1, TCBE, GATA3, AIRE, PTH, CASR et GNA11.
Une mutation germinale activatrice du gène GCM2 doit être recherchée quand on évoque une hyperparathyroïdie primaire familiale isolée, c’est-à-dire dès que 2 patients apparentés au premier degré ont une hyperparathyroïdie et n’ont aucun signe évoquant une NEM1 (Multiple Endocrine Neoplasia type 1, gène MEN1), une NEM2 (gène RET), une hyperparathyroïdie associée à une tumeur de la mâchoire (gène HRPT2 (/CDC73), ou une NEM4 (gène CDKN1B). D’autres gènes ont été plus rarement suspectés, tels que APC, SFRPs, GSK3?, RASSF1A, HIC1, RIZ1, WT1, ZFX, CTNNB1, EZH2, CCND1/PRAD1, ainsi que CASR, GNA11 et AP2S1.
De plus, il semblerait que les patients porteurs d’une mutation activatrice de GCM2 aient des formes plus agressives d’hyperparathyroïdie, nécessitant un suivi plus rapproché qu’ils soient atteints d’une hyperparathyroïdie primaire familiale isolée ou d’une hyperparathyroïdie sporadique.

 

Références bibliographiques

1. Li D, Gordon CT, Oufadem M et al. Heterozygous Mutations in TBX1 as a Cause of Isolated Hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2018;103:4023-32.
2. Mitsui T, Narumi S, Inokuchi M et al. Comprehensive next-generation sequencing analyses of hypoparathyroidism: identification of novel GCM2 mutations. J Clin Eendocrinol Metab 2014;99:E2421-8.
3. Guan B, Welch JM, Sapp JC et al. GCM2-Activating Mutations in Familial Isolated Hyperparathyroidism. Am J Hum Genet 2016;99:1034-44.
4. El Lakis M, Nockel P, Guan B et al. Familial isolated primary hyperparathyroidism associated with germline GCM2 mutations is more aggressive and has a lesser rate of biochemical cure. Surgery 2018;163:31-4.
5. D'Agruma L, Coco M, Guarnieri V et al. Increased prevalence of the GCM2 polymorphism, Y282D, in primary hyperparathyroidism: analysis of three Italian cohorts. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:E2794-8.
6. Marchiori E, Pelizzo MR, Herten M et al. Specifying the molecular pattern of sporadic parathyroid tumorigenesis-The Y282D variant of the GCM2 gene. Biomed Pharmacother 2017;92:843-8.
7. Guan B, Welch JM, Vemulapalli M et al. Ethnicity of Patients With Germline GCM2-Activating Variants and Primary Hyperparathyroidism. J Endocr Soc 2017;1:488-99.


Hypercalcémies à PTH basse

Maxime Kwapich
Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme, CHRU de Lille.

La parathormone (PTH) est, avec le calcitriol (1-25-(OH)2D), la principale hormone hypercalcémiante. La sécrétion de la PTH par les parathyroïdes est régulée par le récepteur sensible au calcium. La PTH exerce son rôle hypercalcémiant via le récepteur PTH1R, en stimulant la 1?-hydroxylase rénale, permettant ainsi la synthèse de la 1-25-(OH)2D. La 1-25-(OH)2D favorise l’absorption intestinale du calcium et augmente la résorption osseuse. Les causes d’hypercalcémies sont habituellement classées, selon que la PTH plasmatique est élevée ou basse, en :

  • PTH-dépendantes (hyperparathyroïdies primaires ou secondaires, syndromes hypercalcémie-hypocalciurie, hypercalcémies induites par le lithium) ;
  • hypercalcémies PTH-indépendantes ou à PTH basse.

Parmi celles-ci, les pathologies néoplasiques (sécrétion de PTHrP, métastases lytiques, myélomes, etc.) sont les plus classiques. Parmi les tumeurs solides, ce sont les cancers du poumon, du sein, du rein et du tractus digestif qui sont le plus souvent responsables d’une hypercalcémie, du fait de la production par les cellules tumorales d’un peptide mimant les effets de la PTH : la PTHrp.
D’autres causes d’hypercalcémies à PTH basse sont également bien connues, comme l’immobilisation surtout chez les hommes jeunes. Outre une mobilisation même modeste quand elle est possible, elle pourrait répondre aux disphosphonates  ou au dénosumab (1-3).
Les lymphomes mais aussi les granulomatoses, et principalement la sarcoïdose, sont responsables d’une hypercalcémie habituellement rapportée à une production non régulée de calcitriol par le tissu granulomateux. Les hypercalcémies peuvent également être iatrogènes, notamment dans les cas d’intoxication à la vitamine D.
D’autres situations plus rares ont également été identifiées, notamment les hypercalcémies par défaut de catabolisme des métabolites actifs de la vitamine D, responsables du tableau anciennement dénommé “hypercalcémie idiopathique infantile”. Le phénotype biologique est caractérisé par une hypercalcémie, une hypercalciurie, une PTH basse, des valeurs normales de 25-hydroxyvitamine (25-OHD), élevées de calcitriol (1-25-(OH)2D,) et diminuées de 24-25-(OH)2D3 (4, 5). Le gène CYP24A1 appartient au complexe CYP450 et code la 25-OHD 24-hydroxylase, une enzyme clé de la dégradation du calcitriol. Un défaut d’inactivation de la 1-25-(OH)2D, induit par des mutations des gènes CYP24A1 ou SLC34A1, entraîne une augmentation des concentrations sanguines de 1-25-(OH)2D et de l’absorption intestinale du calcium, causant une diminution de la sécrétion de PTH. Les formes adultes peuvent se révéler par des lithiases rénales précoces (vers l’âge de 20 ans), et la PTH s’élève parfois modérément avec l’âge lorsqu’une insuffisance rénale liée à la néphrocalcinose apparaît.
La chondrodysplasie métaphysaire de Jansen (6, 7), dont le premier cas a été décrit en 1934, est un syndrome rare de transmission autosomique dominante caractérisé par une petite taille et des membres courts. Une hypercalcémie sévère, associée à des taux normaux ou bas de PTH, est présente mais le plus souvent seulement entre l’âge de 1 mois et 10 ans, avec des calcémies normales à la naissance et à l’âge adulte. Une tendance hypophosphatémique, une majoration des phosphatases alcalines sans ascension de la PTH, et une hypercalciurie avec néphrocalcinose caractérisent le phénotype biologique. Des mutations activatrices du gène PTH1R, qui code pour le récepteur de la PTH et de la PTHrP, ont été décrites dans cette pathologie, notamment la mutation H223R. Le phénotype est cependant variable selon le type de mutation, avec des formes moins sévères pour la mutation T410R. Le récepteur PTH1R, situé notamment sur l’os et le rein, est impliqué dans la régulation de l’homéostasie calcique mais aussi la différenciation des chondrocytes. Un agoniste inverse de PTHR1 pourrait réduire la formation de cAMP PTH-indépendante in vitro, ouvrant de nouvelles perspectives thérapeutiques.
Ainsi, le diagnostic différentiel de ces différentes pathologies avec l’hyperparathyroïdie primaire repose principalement sur les valeurs basses de PTH. Cependant, le diagnostic étiologique est parfois plus complexe, et le dosage des métabolites de la vitamine D présente alors un intérêt. Par exemple, une élévation du calcitriol concomitante de l’hypercalcémie avec une PTH basse peut orienter vers une granulomatose ou un lymphome. Le rapport 25(OH)D/24,25(OH)2D peut aider au diagnostic étiologique des hypercalcémies par mutation inactivatrice du gène CYP24A1 qui altère le catabolisme des métabolites actifs de la vitamine D (8).
En conclusion, l’hypercalcémie nécessite un diagnostic étiologique précis, reposant principalement sur le dosage de la PTH. Les hypercalcémies à PTH basse couvrent un large éventail d’étiologies, parfois complexes, nécessitant dans certains cas d’avoir recours au dosage de la PTHrP ou des métabolites de la vitamine D.

Références bibliographiques

1. Linstow MV, Biering-Sørensen F. Immobilisation-induced hypercalcemia following spinal cord injury affecting the kidney function in two young native Greenlanders. Spinal Cord Ser Cases 2017;3:17010.
2. Yamada S, Arase H, Tachibana S et al. Immobilization-induced severe hypercalcaemia successfully treated with reduced dose of zoledronate in a maintenance haemodialysis patient. Nephrology (Carlton) 2018;23:963-4.
3. Uehara A, Yazawa M, Kawata A, Hachisuka R, Shibagaki Y. Denosumab for treatment of immobilization-related hypercalcemia in a patient with end-stage renal disease. CEN Case Rep 2017;6:111-4.
4. Loyer C, Leroy C, Molin A et al. Hyperparathyroidism complicating CYP 24A1 mutations. Ann Endocrinol (Paris) 2016;77:615-9.
5. Schlingmann KP, Kaufmann M, Weber S et al. Mutations in CYP24A1 and idiopathic infantile hypercalcemia. N Engl J Med 2011;365:410-21.
6. Nampoothiri S, Fernández-Rebollo E, Yesodharan D et al. Jansen Metaphyseal Chondrodysplasia due to Heterozygous H223R-PTH1R Mutations With or Without Overt Hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:4283-9.
7. Saito H, Noda H, Gatault P et al. Progression of Mineral Ion Abnormalities in Patients With Jansen Metaphyseal Chondrodysplasia. J Clin Endocrinol Metab 2018;103:2660-9.
8. Dirks NF, Ackermans MT, Lips P et al. The When, What & How of Measuring Vitamin D Metabolism in Clinical Medicine. Nutrients 2018;10: pii: E482.


Vitamine D et fertilité masculine

Florence Kohler
Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme, CHRU de Lille

L’infertilité est définie par l’absence de grossesse après 12 mois de relations sexuelles régulières non protégées. Elle touche 15 % des couples, avec atteinte équivalente chez la femme et chez l’homme. Du point de vue masculin, un spermogramme et le dosage de l’inhibine B (marqueur utilisé conjointement pour déterminer la qualité du sperme) et de la FSH doivent être effectués au début de la démarche d’assistance médicale à la procréation (AMP). L’oligospermie est définie par un taux de spermatozoïdes inférieur à 15 millions/ml, l’asthénozoospermie par moins de 40 % de spermatozoïdes mobiles, et la tératozoospermie par moins de 4 % de morphologie spermatique normale. Peu de traitements permettent une amélioration de la qualité de sperme, en dehors d’une modification de l’hygiène de vie, telle que l’arrêt du tabac, une activité physique régulière, un IMC inférieur à 25 kg/m2 ou la correction des déficits hormonaux, quand elle est responsable de l’infertilité du couple.
Dans l’édition de mars 2018 du JCEM, une équipe danoise (1) a publié une étude clinique sur l’effet d’une supplémentation en vitamine D et son impact sur le taux des naissances et le métabolisme des hormones sexuelles chez les hommes ayant un désir de parentalité suivis dans le cadre d’une AMP.
On rappelle que le cholécalciférol (vitamine D), biologiquement inactif, doit être activé par la 25-hydroxylase (enzyme produite au niveau hépatique), puis par la 1?-hydroxylase (produite par le rein). La 1,25(OH)2D3 biologiquement active se lie alors à son récepteur (RVD), présent dans de nombreux organes. Des études ont montré qu’une carence en vitamine D ou une anomalie génétique (inactivation du RVD, déficit en 1?-hydroxylase, etc.) pouvait être responsable d’infertilité masculine (2). L’étude de modèles animaux suggère un mécanisme en rapport avec l’hypocalcémie induite par cette carence en vitamine D. Chez les rongeurs déficitaires, une amélioration des capacités reproductives a été démontrée après alimentation enrichie massivement en calcium (3). D’autres groupes de travail ont décrit une altération de la qualité du sperme, de la mobilité spermatique, ou encore une baisse de l’inhibine B, chez les hommes présentant une carence en vitamine D (4).
Dans son étude, l’équipe de Jensen (1) a randomisé 269 patients ayant une carence en vitamine D (définie par une 25-OH-vitamine D sanguine inférieure à 50 mmol/l), suivis pour infertilité. Ces patients recevaient soit un placebo, soit une supplémentation en vitamine D (supplémentation orale de 300 000 UI puis supplémentation orale quotidienne de 1 400 UI associée à500 mg de calcium pendant 3 mois).
Aucune différence de la concentration spermatique entre le groupe placebo et le groupe supplémenté n’a été mise en évidence. À l’inclusion, le pourcentage de spermatozoïdes ayant une morphologie normale était plus important dans le groupe placebo par rapport au groupe traité (p = 0,007) et gardait seulement une tendance après 150 jours de traitement (p = 0,057). On peut donc estimer qu’il existait une amélioration du pourcentage de spermatozoïdes à morphologie normale dans le groupe traité par vitamine D.
Concernant les critères secondaires, les hommes bénéficiant d’une supplémentation en vitamine D et présentant une oligozoospermie avaient une augmentation du taux cumulé de naissances vivantes, comparativement aux hommes traités par placebo et ayant un spermogramme identique (35,6 % versus 18,3 % ; IC95 : 1,6 %-32,9 % ; p = 0,040). Cependant, le taux des naissances spontanées n’était pas augmenté dans le groupe des hommes ayant une oligozoospermie et traités par supplémentation, malgré une tendance à l’augmentation des grossesses spontanées dans le groupe traité (7,3 % versus 2,4 % ; IC95 :0,6%-10,5%, valeur du p non transmise). Le taux de réussite de grossesse par AMP était identique dans les 2 groupes, tout comme les concentrations plasmatiques de FSH et d’inhibine B. Le taux sanguin en 25-OH-vitamine D, au moment de l’inclusion, était augmenté chez les hommes (tous groupes confondus) ayant réussi à concevoir au cours de l’étude. La concentration spermatique avait tendance à augmenter dans le groupe traité (+3 millions/ml), alors qu’elle avait tendance à diminuer (-5 millions/ml) dans le groupe placebo, sans différence significative mise en évidence.
Certes, la supplémentation en vitamine D ne révolutionne pas la fertilité des hommes impliqués dans les projets d’AMP mais contribue à l’amélioration de la qualité du sperme chez les patients présentant une oligozoospermie.
Dans cette étude, l’effet de la supplémentation était d’autant plus important que la carence était profonde, et ceci est également constaté dans d’autres études (4), relatant une corrélation entre déficit profond en vitamine D (définie par un taux inférieur à 20 mmol/l), valeurs basses d’inhibine B et altération de la qualité du sperme, comparativement aux hommes ayant une 25-OH-vitamine D sanguine normale.
Les interrogations sont nombreuses : la vitamine D active-t-elle directement les gamètes par un mécanisme inconnu ? Comment expliquer la présence plus marquée du RVD et des enzymes activatrices de l’hormone dans le sperme de bonne qualité (5) ?
Du point de vue fondamental, la vitamine D a des effets directs sur les cellules germinales, les spermatozoïdes, l’épididyme et la prostate. On note qu’il n’y a pas d’impact sur la mobilité spermatique, et que les métabolites de la vitamine D ne sont pas retrouvés dans le liquide séminal : les gamètes seront donc exposés à la vitamine D uniquement dans les testicules, puis après éjaculation, seulement après avoir rejoint le tractus féminin.
Un apport en vitamine D chez les hommes en âge de procréer aurait donc des effets favorables sur la fertilité. Cette supplémentation peut s’inscrire dans les recommandations faites aux patients ayant un projet de parentalité. À défaut de garantir une efficacité indéniable sur la fertilité du couple, sa sécurité et son rôle dans l’homéostasie ne sont plus à prouver.

Références bibliographiques

1. Blomberg Jensen M, Lawaetz JG, Petersen JH, Juul A, Jørgensen N. Effects of Vitamin D supplementation on Semen Quality, Reproductive Hormones, and Live Birth Rate: A Randomized Clinical Trial. J Clin Endocrinol Metab 2018;103:870-81.
2. Blomberg Jensen M. Vitamin D and male reproduction. Nat Rev Endocinol 2014;10:175-86.
3. Uhland AM, Kwiecinski GG, DeLuca HF. Normalization of serum calcium restores fertility in vitamin D-deficient male rats. J Nutr 1992;122:1338-44.
4. Blomberg Jensen M, Gerner Lawaetz J, Andersson AM et al. Vitamin D defienciency and low ionized calcium are kinked with semen quality and sex steroid levels in infertile men. Hum Reprod 2016;31:1875-85.
5. Boisen IM, Bøllehuus Hansen L, Mortensen LJ et al. Possible influence of vitamin D on male reproduction. J Steroid Biochem Mol Biol 2017;173:215-22.

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.


 

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