Arrêt de commercialisation de la gonadotrophine chorionique: mise au point de la SFE

4S= 4 semaines; 52S= 52 semaines.
(2)  Sur la base d’une posologie de 150 UI/semaine (150 x3)
(3) Fourchette : gonadotrophine chorionique extractive, Dose minimale: 1500 UIx2 par semaine; Dose maximale: 1500 UIx3 par semaine;
(4) Sur la base d’une utilisation d’un stylo par semaine : soit 125 µg x 2/semaine, ou  80 µg x 3 / semaine

Gonadotrophine chorionique en France : d’une situation ancienne de monopole à l’absence de couverture des besoins médicaux dans l’indication de l’infertilité masculine secondaire à un HH

Les préparations à base de FSH et d’ hCG extractives ont depuis plus de trois décennies une AMM et une indication dans le traitement de l’infertilité des HHC et HHA masculins (https://www.vidal.fr/fiches-medicaments; https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-13067_GONADOTROPHINE_CHORIONIQUE_ENDO_PIC_RI_Avis2_CT13067.pdf.)

De même, les médicaments à base de FSH recombinante ont aussi, depuis plus de 15 ans, une AMM dans cette indication (https://www.vidal.fr/fiches-medicaments).

En revanche, la gonadotrophine chorionique recombinante (hCGr) (Ovitrelle®) n’a pas actuellement d’AMM dans le traitement de l’infertilité masculine des HHC et HHA isolés ou dans le cadre d’un hypopituitarisme. Elle a exclusivement une AMM dans le traitement de l’infertilité féminine pour le déclenchement de l’ovulation après maturation folliculaire par la FSH (https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-15499_OVITRELLE_PIS_RI_Avis2_CT15499.pdf).

Aucune préparation à base d’hCG ayant l’AMM chez l’homme n’est donc actuellement utilisable en pratique médicale en France.

Que peut faire le médecin spécialiste en attendant la régularisation de la situation ?

Les médecins prenant en charge les hommes avec HH (Endocrinologues, urologues et médecins de la reproduction) sont donc actuellement confrontés à l’absence de médicament efficace avec AMM permettant de traiter l’infertilité des patients de sexe masculin atteints d’HH. Il existe actuellement de façon manifeste une perte de chance pour ces hommes qui risquent de voir leur infertilité se convertir en stérilité définitive du fait de l’absence de couverture de ce besoin médical et ceci depuis le premier semestre 2017. Face à cette situation l’utilisation de l’hCG recombinante (Ovitrelle®) est d’un point de vue médical tout à fait légitime. Il s’agit de la même molécule active que l’hCG extraite et purifiée à partir de l’urine des femmes enceintes qui elle a déjà cette indication dans le traitement de l’infertilité des hommes avec HH. De plus, quelques données de la littérature (29-31,33) et l’utilisation, hors AMM, par quelques centres experts français a permis de vérifier chez des patients avec HH que l’hCG recombinante permet efficacement de stimuler la production de testostérone testiculaire ce qui suggère que l’efficacité sur l’induction de la spermatogenèse sera similaire à celle obtenue avec l’hCG extractive. Une étude préliminaire a même rapportée une efficacité pour l’induction de la spermatogenèse avec une bonne tolérance (34).

Rappelons ici que la prescription est actuellement faite « hors AMM » avec toutes les contraintes de ce type de prescription) (voir Annexe 1 et Direction de la sécurite sociale DSS: Etat des lieux de la prescription hors AMM pdf ).

De façon empirique les prescriptions faites par les quelques centres experts français utilisant actuellement ce médicament chez l’homme HH comprennent l’administration d’un stylo (qui contient 250µg d’hCGr) par semaine. Cette dose correspond approximativement à 6 500 UI.
 (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000320/WC500051458.pdf).

En fait, la dose idéale hCGr (comme celle d’hCG extractive) est celle qui permet de normaliser la testostérone circulante ce qui peut parfois être obtenu avec des doses inférieures à celles indiquées plus haut,  en fonction de l’âge, de la taille et du poids du patient

Dans certains centres cette dose hebdomadaire est répartie en deux injections sous-cutanées par semaine chacune de 12 ou 13 « clicks » (avec un stylo de 250 µg on peut injecter jusqu’à 25 « clicks ») ou en trois injections de 8 « clicks ». Bien entendu le nombre de « clicks » par injection pourra être modulé en fonction de la testostérone circulante.

Le conditionnement de l’Ovitrelle®) a été conçu  pour le déclenchement de l’ovulation de la femme en une administration unique. Cela pose des problèmes théoriques de conservation du produit une fois la première injection effectuée et le problème pratique et du renouvellement de l’aiguille du stylo, mais à ce jour ces problèmes ne semblent pas être insurmontables, bien qu’il faille les évaluer si la situation actuelle se perpétue.

Une solution pérenne acceptable pour les patients et les médecins prescripteurs doit être apportée par les autorités de santé et agences

La situation actuelle où un médicament essentiel pour le traitement d’une forme d’infertilité masculine d’origine endocrine fait défaut, n’est pas acceptable. Elle pénalise fortement les patients affectés par ces maladies rares et empêche les médecins spécialistes les prenant en charge de leur prodiguer les soins nécessaires. Des solutions urgentes doivent être trouvées par les autorités de santé (Ministère de la Santé) et les agences (ANSM) régulant la distribution des médicaments en France.

Plusieurs solutions complémentaires sont envisageables et doivent rapidement être proposées par les autorités compétentes dont c’est la mission. Parmi d’autres possibilités, on peut citer une extension d’AMM de l’Ovitrelle® à l’infertilité masculine secondaire à un HH dûment authentifié en procédure accélérée et précédée d’une autorisation transitoire d’utilisation (ATU). On peut aussi imaginer l’importation d’hCG extractive d’autres pays commercialisant cette gonadotrophine dans la même indication et ayant une rigueur similaire à la France dans l’autorisation de mise sur le marché (exemple Pregnyl®) en Belgique ou au Canada…). Nous avons reçu des informations de l’ANSM nous indiquant qu’ils essayent de trouver activement une solution qui irait dans ce sens. Dans tous les cas il serait judicieux de ne pas laisser remplacer un monopole par un autre avec tous les risques sanitaires que cela comporte comme la situation actuelle le montre clairement et comme nous l’avons vécu récemment avec un médicament utilisé en pathologie thyroïdienne.

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ANNEXE 1

Prescription Hors AMM

1. La liberté de la prescription

Le médecin est libre de ses prescriptions dans les limites fixées par la loi. Ses prescriptions doivent être celles qu’il estime le plus appropriées compte tenu des circonstances et de l’intérêt du malade.

L’encadrement de la prescription hors AMM et les Recommandations temporaires d’utilisation (RTU) :

La liberté de prescription en dehors des indications de l’autorisation de mise sur le marché est désormais encadrée, depuis la loi du 29 décembre 2011 relative à la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé, modifiée par la loi de financement rectificative de la Sécurité sociale pour 2014 (art. L.5121-12-1 et R.5121-76-1 à R.5121-76-8 du CSP).

La prescription en dehors des indications thérapeutiques de l’AMM est possible :

• en l’absence de spécialité de même principe actif, de même dosage et de même forme pharmaceutique disposant d’une AMM ou d’une ATU dans l’indication ou les conditions d’utilisation considérées, et
• dès lors que l’ANSM a émis une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) de la spécialité dans cette indication ou dans ces conditions, et
• que le prescripteur juge indispensable le recours à cette spécialité pour améliorer ou stabiliser l’état clinique du patient.

Les RTU définissent l’indication dérogatoire à l’AMM et les conditions d’utilisation dans cette indication. Elles sont assorties d’un protocole de recueil d’informations sur l’efficacité, la sécurité et les conditions réelles d’utilisation de la spécialité.

En l’absence de RTU dans l’indication ou les conditions d’utilisation considérées, une spécialité pharmaceutique peut faire l’objet d’une prescription non conforme à son AMM :

• en l’absence d’alternative médicamenteuse appropriée disposant d’une autorisation de mise sur le marché ou d’une autorisation temporaire d’utilisation,
• et sous réserve que le prescripteur juge indispensable, au regard des données acquises de la science, le recours à cette spécialité pour améliorer ou stabiliser l’état clinique de son patient.

Le prescripteur doit informer le patient que la prescription de la spécialité n’est pas conforme à son AMM et porter sur l’ordonnance la mention « prescription hors AMM » ou « prescription sous recommandation temporaire d’utilisation ».
Les spécialités faisant l’objet d’une RTU et prescrites dans les conditions prévues par cette RTU peuvent faire l’objet d’une prise en charge ou d’un remboursement. La base de remboursement ou de prise en charge est identique à celle de la ou des indications déjà prises en charge.

2. La qualité de la prescription

La prescription doit être fondée sur les données acquises de la science (art. R.4127-32 du CSP) et éloignée de tout charlatanisme (art. R.4127-39 du CSP). Les connaissances du prescripteur doivent être actualisées (obligation de développement professionnel continu ; art. R. 4127-11 du CSP). Les prescriptions doivent être rédigées avec clarté. Le médecin doit veiller à leur compréhension par le patient ou son entourage. Il doit rechercher leur bonne exécution (art. R.4127-34 du CSP).

3. Le principe d’économie

Le médecin doit limiter ses prescriptions et ses actes à ce qui est nécessaire à la qualité, la sécurité et l’efficacité des soins (code de déontologie) ou observer, dans ses actes et prescriptions, la plus stricte économie compatible avec la qualité, la sécurité et l’efficacité des soins (art. L. 162-2-1 du code de la Sécurité sociale et R.4127-8 du CSP).

Les dispositions relatives à l’assurance maladie

1. Dispositions générales (art. R.5123-1 du CSP, art. R.161-45 du code de la Sécurité sociale [CSS])

Elles s’appliquent à tous les médicaments, qu’ils soient de prescription obligatoire ou non, dès lors qu’ils sont présentés au remboursement par l’assurance maladie. L’ordonnance est en effet l’un des documents qui permet l’ouverture des droits au remboursement ou à la prise en charge des soins. Ces dispositions s’appliquent quelle que soit la forme de l’ordonnance (papier ou électronique).

Pour permettre la prise en charge d’un patient par l’assurance maladie, l’ordonnance doit obligatoirement comporter les mentions suivantes :

• l’identification du prescripteur (avec son numéro Adeli), et le cas échéant l’identifiant de la structure d’activité au titre de laquelle est établie l’ordonnance,
• les nom et prénom du patient bénéficiaire des prestations,
• la date de la prescription et la référence permettant le rapprochement avec la feuille de soins,
• le nom de marque du médicament ou la dénomination commune (DC) du principe actif,
• la posologie,
• la durée de traitement ou le nombre d’unités de conditionnement,
• la signature du prescripteur.

Toute prescription portant sur une indication thérapeutique non remboursée par l’assurance maladie doit être signalée par le prescripteur par la mention « non remboursable » (NR). Toutefois, en cas de prescription hors AMM, la mention « prescription hors AMM » se substitue à la mention NR. Pour les spécialités faisant l’objet d’une RTU (cf. supra), la prise en charge ou le remboursement est possible dans le cadre défini par la recommandation temporaire d’utilisation.

L’ordonnance doit être établie en double exemplaire : l’un est la propriété du malade, l’autre est destiné aux caisses d’assurance maladie (arrêté du 29 août 1983).

© SFE Novembre 2017