La Lettre Thyroïde de la SFE – Octobre 2016

Mutation MCT8 : quel avenir pour les thérapeutiques médicales ?
Jean-Louis Wémeau (Lille)

Les belles analyses de Frédérique Savagner et d’Isabelle Oliver-Petit rapportent les bases génétiques moléculaires et les premiers résultats du traitement par l’acide triiodothyroacétique au cours du syndrome d’Allan-Herndon-Dudley (SAHD), lié à des mutations codant pour le transporteur MCT8 des hormones thyroïdiennes.

Cette entité avait été décrite dès 1944 comme un état de débilité profond lié à l’X, n’atteignant que les sujets de sexe masculin et transmis par les femmes. Il a pu être rapporté à la mutation d’un gène MCT8, simultanément par le groupe de Théo Visser à Rotterdam et de Samuel Refetoff à Chicago. Ce gène code pour un transporteur particulièrement impliqué dans la pénétration intracellulaire des hormones thyroïdiennes (HT) dans les structures fines neuronales, expliquant les altérations cognitives sévères, l’hypotonie en dépit de crises spastiques, ce qui empêche ordinairement la station debout, la marche. Tout échange verbal est exclu, alors que les capacités visuelles et auditives apparaissent préservées. En ces circonstances le taux de thyrostimuline (TSH) est normal, si bien que l’affection a longtemps été méconnue par le dépistage hormonal effectué en milieu neuropédiatrique. La T4 libre est normale basse, mais la concentration de T3 libre est très franchement accrue, ce qui signe pratiquement le diagnostic chez un sujet par ailleurs plutôt mince sinon dénutri. Cette particularité hormonale a souvent été attribuée à la réduction de la clairance métabolique de l’hormone en raison de l’insuffisance de sa pénétration intracellulaire.

Conceptuellement la description de l’affection a élargi le concept de résistance aux hormones thyroïdiennes (RHT). En dépit de la normalité du fonctionnement thyroïdien, l’insuffisance de l’activité hormonale est liée dans le cas présent non pas à un défaut de liaison aux récepteurs nucléaires spécifiques ? et ?, mais à une altération de l’un de ses transporteurs, le plus spécifique et le plus impliqué dans la pénétration intracellulaire de la T3 de certains tissus spécialisés. Compte tenu de l’état de débilité rapportée au manque de disponibilité cérébrale en HT, une supplémentation par la lévothyroxine avait été légitimement tentée par une équipe pédiatrique allemande, assez vite interrompue en raison de manifestations thyrotoxique (1). Nous-même —prenant en compte que ces individus souffrent probablement d’un déficit hormonal cérébral mais aussi d’un état d’imprégnation excessif en périphérie (« les 2 faces de Janus »)—, avions montré que la réduction de la production hormonale par le propylthio-uracile (PTU) qui réduit préférentiellement la T3, supplémentée par la lévothyroxine assure la correction hormonale, l’amélioration de l’état général et du rythme cardiaque, toutefois sans influence sur la psychomotricité (2).

Le problème était donc d’utiliser un analogue hormonal capable de pénétrer les structures neuronales par d’autres voies que MCT8. Le DITPA (acide 3,5-diiodothyropropionique) tenté à Chicago, améliore semble-t-il aussi surtout l’état hormonal, les marqueurs et l’état nutritionnel (3). Une autre voie thérapeutique maintenant envisagée est celle des dérivés métaboliques TETRAC et TRIAC. L’acide triiodothyroacétique, dérivé catabolique de la T3 est bien connu en France, où il reste commercialisé sous forme de TEATROIS, non plus dans le traitement des surcharges pondérales, mais comme frénateur de la fonction thyréotrope. Doué d’une forte affinité pour les récepteurs hormonaux mais de très courte demi-vie, il apparaît en effet plus actif sur le freinage de la TSH qu’en périphérie. Claude Jaffiol à Montpellier a souligné son opportunité, en supplément de la lévothyroxine, pour compléter le freinage de la TSH dans le traitement au long cours des cancers thyroïdiens différenciés. Il a été aussi proposé par Paolo Beck-Peccoz à Milan pour réduire le goitre et l’hyperhormonémie thyroïdienne des sujets atteints de RHT par mutation de TR?. Dans le SAHD, le TRIAC a été testé en Espagne, en Hollande et maintenant aussi en France dans le cadre d’évaluations européennes, apparemment avec des résultats imparfaits mais non négligeables et sur des bases moléculaires encore incertaines, ce que rapportent les 2 collègues toulousaines.

Il serait hasardeux malgré tout de s’illusionner sur l’avenir thérapeutique des analogues et des métabolites des HT dans cette situation dramatique, même si l’espérance des familles est immense. Il apparaît extrêmement difficile voire impossible de quantifier un bénéfice sur l’état neuropsychomoteur. Dès la naissance existent chez les garçons atteints une évidence morphologique d’altérations sévères de la myélinisation avec atrophie cérébrale et cérébelleuse. Compte tenu de la précocité du développement des structures nerveuses, c’est au stade embryonnaire que devrait s’envisager l’introduction d’une thérapeutique, si tant est que sa capacité de pallier le déficit du transporteur MCT8 soit authentifiée. Pour longtemps les thérapeutiques auront pour intérêt de réduire la T3 et son effet sur la tachycardie, la lipolyse. C’est une consolation.

Références bibliographiques

1. Biebermann H, Ambrugger P, Tarnow P, Schweizer U, Grueters A. Extended clinical phenotype, endocrine investigations and functional studies of a loss-of-function mutation A150V in the thyroid hormone specific transporter MCT8. Eur J Endocrinol 2005;153(3):359-66.
2. Wémeau Jl, Pigeyre M, Proust-Lemoine E et al. Beneficial effects of propylthiouracil plus L-thyroxine treatment in a patient with a mutation in MCT8. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(6):2084-88.
3. Di Cosmo C, Liao XH, Dumitrescu AM, Weiss RE, Refetoff S. A thyroid hormone analog with reduced dependence on the monocarboxylate transporter 8 for tissue transport. Endocrinolgy 2009;150(9):4450-8.

Modèles murins de déficit en MCT8, un monde de nuance pour les essais thérapeutiques du syndrome d’Allan-Herndon-Dudley
Frédérique Savagner, Institut fédératif de biologie, CHU Toulouse

Le syndrome d’Allan-Herndon-Dudley (SAHD), caractérisé par un retard psychomoteur sévère, une hypotonie et une hypoplasie musculaire, est associé à un bilan thyroïdien anormal (T3 libre élevée, T4L basse, thyréostimuline [TSH] normale) conduisant à des signes périphériques de thyrotoxicose. Ce syndrome est lié à des mutations inactivatrices dans le transporteur 8 de monocarboxylate MCT8, dont le gène Slc16a2 est présent sur le chromosome Xq13.2 (1). Les signes centraux de ce syndrome sont associés au défaut de fonction de MCT8 au niveau cérébral, celui-ci assurant très majoritairement le transport des hormones thyroïdiennes dans ce tissu. MCT8 fait parti d’une large famille de transporteurs, permettant non seulement le transport des hormones thyroïdiennes, mais aussi celui des acides aminés aromatiques et du lactate. Chez l’homme, MCT10 est également présent à faible concentration dans le cerveau alors que le transporteur OATP1C1, très exprimé dans le cerveau murin, est absent. La possibilité pour le modèle murin de compenser un défaut d’activité MCT8 par l’action d’OATP1C1, rend difficile l’interprétation des essais thérapeutiques chez les souris KO Mct8, chez lesquelles aucun signe neurologique de SAHD n’est constaté, à l’inverse de ce qui est observé pour les souris doubles KO Mct8/Oatp1c1.

Depuis 2008, plusieurs essais thérapeutiques ont été réalisés sur des modèles murins KO Mct8 et double KO Mct8/Oatp1c1, ainsi que chez les enfants atteints du SAHD, impliquant soit une supplémentation en T4 associée ou non au propylthio-uracile (PTU), soit des analogues de la T3 n’utilisant pas le transporteur MCT8 pour pénétrer dans les cellules. Le traitement par ces analogues, DIPTA (acide 3,5 diidothyropropionique) et TRIAC (acide 3,5,3’ triiodothyroacétique, métabolite des hormones thyroïdiennes), a conduit à une amélioration du taux de T3L et des signes de thyrotoxicose dans tous les essais. Seul le TRIAC a montré un effet combiné sur les signes périphériques et le développement du cortex cérébral chez la souris double KO Mct8/Oatp1c1 (2). Pour autant, le mode d’administration et la dose de TRIAC pour les patients atteints du SAHD doivent être discutés afin d’améliorer le défaut hormonal sévère du cortex cérébral tout en maintenant le bénéfice de cet analogue au niveau périphérique.

Une étude récente, portant sur la dose optimale de TRIAC à administrer dans un modèle de souris KO Mct8, a permis de montrer qu’avec une demi-vie de 6 heures, l’administration de TRIAC une à trois fois par jour semble optimale (3). La dose de TRIAC administrée ne modifie pas le rétrocontrôle sur la TSH, induisant une baisse drastique de T4L alors qu’une normalisation du taux de T3L est observée. Les auteurs discutent le possible effet nocif de cet effondrement de la T4L alors qu’ils n’observent pas de différence du taux de TRIAC dans le cortex entre les souris KO et Wild-type traitées, sans amélioration de la réponse des gènes T3-dependants exprimés dans le cerveau. Cette discordance avec les résultats du précèdent essai (2) sont à rapprocher du modèle murin étudié, simple ou double KO Mct8/Oatp1c1 et alors que l’absence de signes neurologiques de type SAHD chez les souris simple KO est corrélée à un déficit hormonal modéré dans le cerveau, contrairement à la carence sévère observée dans les souris double KO. Ce travail publié dans la revue « Thyroid » fait l’objet d’un éditorial concernant les limites des modèles animaux, même s’ils permettent de mieux appréhender les mécanismes moléculaires de cette pathologie (4).

Références bibliographiques

1. Friesema EC, Ganguly S, Abdalla A Manning Fox JE, Halestrap AP, Visser TJ. Identification of monocarboxylate transporter 8 as a specific thyroid hormone transporter. J Biol Chem 2003;278(41): 40128-35.
2. Kersseboom S, Horn S, Visser WE et al. In vitro and mouse studies support therapeutic utility of triiodothyroacetic acid in MCT8 deficiency. Mol Endocrinol 2015;me00009999.
3. Bárez-López S, Obregon MJ, Martínez-de-Mena R, Bernal J, Guadaño-Ferraz A, Morte B. Effect of Triiodothyroacetic Acid Treatment in Mct8 Deficiency: A Word of Caution. Thyroid 2016;26(5):61-26.
4. Visser WE, Heuer H, Visser TJ Triiodothyroacetic Acid Treatment in MCT8 Deficiency: A Word of Nuance. Thyroid 2016;26(5):615-7.

Essai thérapeutique par le TRIAC dans le Syndrome d’Allan-Herndon-Dudley : où en est-on?
Isabelle Oliver-Petit, Hôpital des enfants, CHU Toulouse.

Le syndrome d’Allan-Herndon-Dudley (SAHD), retard de développement lié à l’X, est une maladie très rare dont le diagnostic malheureusement est souvent tardif. Pourtant, les premiers signes neurologiques sont précoces, dés les premiers mois de vie et le diagnostic devrait être facilement évoqué par le profil très spécifique du bilan biologique thyroïdien.

Depuis 2014, un essai thérapeutique international de phase II, sur un an, intitulé « Traitement par un analogue des hormones thyroïdiennes des patients porteurs d’un retard psychomoteur sévère secondaire à une mutation du transporteur des hormones thyroïdiennes MCT8 : l’essai TRIAC – MCT8 »¹ a été initié par l’équipe de Rotterdam, pour une cohorte totale espérée de 30 à 40 patients, sous la responsabilité d’Edward Visser, avec comme objectifs :

• principal : déterminer l’effet du TRIAC sur les taux sériques de T3 et des autres hormones thyroïdiennes ;
• secondaire : déterminer l’effet du TRIAC sur les signes périphériques d’hyerthyroïdie et le phénotype neurologique.

Comme pour la majorité des essais cliniques mis en place pour les maladies rares, établir une cohorte suffisante pour démontrer un effet thérapeutique est très difficile et se fait sans soutien financier industriel. Nous nous sommes donc mobilisés pour inclure des enfants français porteurs d’un SAHD : le CHU de Toulouse nous a accompagnés en se portant promoteur de cet essai pour la France², avec deux centres investigateurs : Toulouse (Dr Oliver-Petit, investigateur principal) et Paris-Necker (Pr Polak, co-investigateur) pour 5 patients.

Il est encore trop tôt pour tirer des conclusions définitives, les inclusions venant de se terminer. Cependant, l’analyse très préliminaire réalisée fin 2015, sur les 15 premiers patients (8 mois-66 ans) inclus en Hollande, mettait en évidence l’effet rapide du TRIAC sur les taux sériques de thyréostimuline (TSH), T3 libre et T4L, avec normalisation de la T3. Au niveau biologique, on notait une tendance à l’amélioration tant sur le plan hépatique qu’osseux. Sur le plan clinique, l’équipe d’E. Visser rapportait essentiellement une diminution de la tachycardie, toujours présente avant traitement chez ces patients, et une prise pondérale chez les enfants et adolescents (+ 20 %). Aucun effet indésirable n’était rapporté (American Thyroid Association).

La cohorte française dans l’essai a pu être étendue à 7 patients, avec l’accord du promoteur et de l’Agence nationale de sécurité du médicament, compte tenu des très fortes demandes des familles. Un 8^e patient vient d’être inclus hors essai. Nous observons empiriquement sur ces premiers mois de traitement, les mêmes effets que ceux rapportés par l’équipe hollandaise. Nous constatons dès à présent avec les familles, une amélioration sur le bien-être (sommeil, agitation, anxiété, constipation) et le phénotype neurologique, qu’il faudra confirmer en fin d’essai et sur la durée. Ce sont ces derniers éléments observés qui incitent les familles des premiers patients inclus en Hollande à demander la poursuite du traitement à la fin de l’essai ; de même qu’en France les familles, par l’intermédiaire de l’association des parents, nous sollicitent pour de nouvelles inclusions. Même si pour l’instant il est trop tôt pour conclure, les premières impressions cliniques vont dans le sens d’un bénéfice thérapeutique.

Le suivi clinique et biologique très rapproché de ces jeunes patients imposé dans l’essai nous a de plus permis de mieux appréhender ce syndrome méconnu et d’améliorer sa connaissance. La cohorte française est étonnamment jeune par rapport à l’ensemble des patients inclus. Tous nos patients sont pédiatriques avec un âge moyen de 6,5 ans (1-12), ce qui témoigne d’un diagnostic précoce. C’est un enjeu capital pour ces patients et leurs familles : il met fin à l’errance diagnostique, permet le conseil génétique et un éventuel diagnostic anténatal, et de proposer maintenant un traitement dont l’efficacité apparaît inversement proportionnelle à l’âge du patient !

L’analyse des résultats de cet essai en cours, la prochaine mise en place d’un deuxième essai plus centré sur l’évolution neurologique à long terme, sont très attendues par les familles et les pédiatres qui accompagnent ces patients dont le tableau neurologique est très sévère.

1. Protocole ID : MCT8-2014-1 ; EudraCT 2014-000178-20.
2. Enregistrement ANSM du 14/01/16 n° 151174A-22

Caractéristiques de l’ostéoporose des maladies de Basedow après la ménopause : étude observationnelle prospective
Fritz-Line Vélayoudom Céphise, service d’endocrinologie, diabètes et maladies métaboliques, CHU de Pointe-à-Pitre, Guadeloupe.

D’après Yoshihara A, Yoshimura Noh J, Mukasa K et al. The characteristics of osteoporotic patients in Graves’ disease patients newly diagnosed after menopause: a prospective observational study. Endocr J 2016 Sep 7. [Epub ahead of print]

L’hyperthyroïdie est associée à une accélération du remodelage osseux, une diminution de la masse osseuse (MO) favorisant l’ostéoporose et les fractures osseuses particulièrement après la ménopause. Une étude en 2000 avait mis en évidence l’impact favorable des antithyroïdiens de synthèse (ATS) sur le remodelage osseux, persistant plusieurs mois après le début du traitement (1).
L’objectif de ce travail japonais était d’analyser l’incidence et les caractéristiques de l’ostéoporose chez les femmes ayant une hyperthyroïdie liée à une maladie de Basedow, après la ménopause.

Patients et méthodes
Étude prospective incluant des femmes ménopausées depuis au moins 2 ans. Critères d’exclusion : fracture osseuse ou thérapeutiques influençant le métabolisme osseux, iode radioactif ou chirurgie en cas d’échec médicamenteux. Le diagnostic de maladie de basedow était clinique et biologique avec positivité des anticorps anti-récepteurs de la thyréostimuline (TSH) [TRAb]. Un traitement par méthimazole était débuté à 15 mg/j. La densitométrie osseuse (DMO) était mesurée aux 3 sites : lombaire, col fémoral et radius distal. L’ostéoporose était définie par un T-score inférieur ou égal à -2,5. Pendant les 24 mois de traitement par ATS, étaient évalués tous les 6 mois : la MO, les marqueurs biologiques du remodelage osseux (calcium, phosphore, phosphatase alcaline osseuse [PAO], parathormone [PTH], fragment du télopeptide N–terminal du collagène  de type 1 [NTX], 25OH-vitamine D) et l’homocystéine, acide aminé impliqué dans la modification de la matrice osseuse et le risque de fracture osseuse (2).

Résultats
Quatre vingt cinq femmes incluses, moyenne d’âge 57 ans (50-79). À l’inclusion, 10,6 % avaient une MO normale, 35,3 % avaient une ostéopénie et 54,1 % avaient une ostéoporose prédominant au niveau radial, fémoral puis lombaire. En comparaison des sujets féminins à MO normale, les femmes avec ostéoporose étaient significativement plus âgées (médiane : 62,5 vs 52 ans), avaient un nombre d’années d’évolution de la ménopause plus long (10 vs 5 ans), un index de masse corporelle (IMC) plus bas (19,4 vs 21,8 Kg/m2), une concentration de PAO et de NTX plus élevée (32,5 vs 17,3 UI/l et 32,4 vs 18,7 nmol/l). Aucune différence n’était notée concernant les concentrations d’hormones thyroïdiennes ou d’homocystéine et le titre des TRAb.
À l’inclusion, les facteurs prédictifs de la MO radiale étaient : l’âge (? = – 0,27, p = 0,0003), l’IMC (? = 0,23, p = 0,0010), la concentration de PAO (? = – 0,46, p < 0,0001) et la MO fémorale (? = 0,41, p < 0,0001).
Le suivi pendant 2 ans a été possible chez 42 femmes. Avant traitement, 6 avaient une MO normale, 15 une ostéopénie et 21 une ostéoporose. L’évolution de la MO lombaire après 6, 12, 18 et 24 mois de traitement était respectivement de + 4 %, + 5,5 %, + 5,2 % et + 4,9 %. Celle de la MO fémorale était de + 8 %, + 12,2 %, +14,4% et + 11,9 %. Celle de la MO radiale était de + 1,6 %, + 11,6 %, + 12 % et + 9,3 %.
Le statut en vitamine D n’influençait pas les modifications de la MO pendant le suivi. Les concentrations plasmatiques de l’homocystéine n’étaient pas modifiées pendant le traitement et étaient indépendantes de la fonction thyroïdienne.
Les facteurs prédictifs de la MO lombaire après 2 ans de traitement étaient : l’âge (? = 0,22, p = 0,002), la calcémie et la concentration de PA0 initiales (? = – 0,24, p = 0,0008 et ? = 0,31, p = 0,0003) mais surtout la MO lombaire initiale pré-thérapeutique (? = 0,79, p < 0,0001).
Les facteurs prédictifs de la MO fémorale étaient : la concentration initiale de 25(OH) vitamine D et de PAO (? = 0,38, p = 0,0014 et ? = 0,50, p = 0,0005) et surtout la MO fémorale initiale (? = 0,73, p < 0,0001). Concernant la MO radiale, le seul facteur prédictif était la MO radiale avant traitement (? = 0,78, p = 0 < 0,0001). 

Conclusion
Dans l’étude après traitement par ATS, les marqueurs osseux sont profondément modifiés et la MO améliorée, en l’absence de traitement anti-ostéoporotique. Avec le maintien de l’euthyroïdie pendant 2 ans, presque un tiers des sujets ostéoporotiques a récupéré de la MO.
Ni l’homocystéine ni la vitamine D n’apparaissent impliquées dans cette évolution. Le rôle direct des TRAb sur le métabolisme osseux a été évoqué, mais les résultats sont discordants d’une étude à l’autre (3, 4). Ce travail souligne l’importance d’évaluer la MO chez toute femme en hyperthyroïdie après la ménopause et de restaurer rapidement l’euthyroïdie afin de limiter le risque fracturaire prédominant au niveau cortical.

Références bibliographiques

1. Pantazi H, Papapetrou PD.Changes in parameters of bone and mineral metabolism during therapy for hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(3):1099-06.
2. McLean RR, Jacques PF, Selhub J et al. Homocysteine as a predictive factor for hip fracture in older persons. N Engl J Med 2004;350(20):2042-9.
3. Ercolano MA, Drnovsek ML, Silva Croome MC et al. Negative correlation between bone mineral density and TSH receptor antibodies in long-term euthyroid postmenopausal women with treated Graves’ disease. Thyroid Res 2013;6(1):11.
4. Cho SW, Bae JH, Noh GW et al. The Presence of Thyroid-Stimulation Blocking Antibody Prevents High Bone Turnover in Untreated Premenopausal Patients with Graves’ Disease. PLoS One 2015;10(12):e0144599.

Quelle place pour les thérapies “vraiment” ciblées ? L’exemple d’un inhibiteur de la mutation V600E de l’oncogène BRAF
Camille Buffet*, Lionel Groussin**
*Groupe de recherche clinique sur la thyroïde – Unité thyroïde tumeurs endocrines, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris.
**Institut Cochin U10-16 INSERM – Équipe tumeurs endocrines et signalisation, Paris.

D’après Brose MS, Cabanillas ME, Cohen EE et al. Vemurafenib in patients with BRAF(V600E)-positive metastatic or unresectable papillary thyroid cancer refractory to radioactive iodine: a non-randomised, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17(9):1272-82.

Les inhibiteurs spécifiques de l’oncogène BRAF^V600E ont démontré ces dernières années leur bonne efficacité dans les mélanomes métastatiques au pronostic auparavant très sombre (1). Dans l’étude princeps de phase I ayant démontré l’efficacité du vémurafénib dans le mélanome, 3 patients ayant un cancer papillaire de la thyroïde (CPT) métastatique réfractaire à l’irathérapie et porteurs d’une mutation BRAF^V600E avaient répondu au vémurafénib (réponse partielle ou stabilité).

L’étude prospective, ouverte, non randomisée, multicentrique de M.S. Brose et al. démontre une efficacité intéressante du vémurafénib dans une cohorte de 51 patients ayant un CPT métastatique réfractaire avec mutation BRAF^V600E. Parmi les patients naïfs de tout autre traitement par inhibiteur de tyrosine kinase (cohorte 1 = 26 patients), la survie sans progression (SSP) médiane était de 18,2 mois (IC₉₅ : 15,5-29,3). La SSP de cette étude était semblable à celle de l’étude de phase III du lenvatinib (18,3 mois), même s’il n’est pas possible de faire une comparaison directe, compte tenu des méthodologies différentes des 2 études et des caractéristiques des patients (2). La meilleure réponse obtenue avec le vémurafénib était une réponse partielle chez 38,5 % des patients de la cohorte 1, avec au maximum une diminution des lésions de 50 % selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). De façon attendue, la réponse était moins importante dans le groupe de patients traités au préalable par une ou plusieurs lignes d’inhibiteurs du VEGF (cohorte 2 = 25 patients) : SSP de 8,9 mois (IC₉₅ : 5,5-non évaluable) et 27 % des patients en réponse partielle. Néanmoins, il faut noter qu’une réponse partielle avec diminution de taille des lésions cibles selon les critères RECIST de 75 % était observée pour un des patients de la cohorte 2, suggérant une efficacité intéressante, au moins pour certains patients, du vémurafénib en 2^e ligne. Les effets indésirables observés étaient comparables par leur nature et leur sévérité à ceux rapportés dans les études concernant le mélanome. À noter que le pourcentage de patients ayant dû interrompre leur traitement en raison d’un effet indésirable (27 % environ pour les 2 cohortes de patients) était plus élevé que pour d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase sans explication évidente.

Reste maintenant à tester la stratégie visant à combiner un traitement par le vémurafénib, connu pour inhiber la voie des MAPK et restaurer l’expression du NIS (3), suivi d’un traitement par l’iode radioactif pour voir si une réponse tumorale plus importante et durable peut être observée par rapport au vémurafénib seul. L’efficacité du vémurafénib documentée dans cette étude fait envisager son utilisation dans le contexte d’une « stratégie de redifférenciation » pour espérer obtenir éventuellement des réponses complètes qui n’ont jamais été observées dans la série de M.S. Brose et al.

Références bibliographiques

1. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363(9):809-19.
2. Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer N Engl J Med 2015;12;372(7):621-30.
3. Chakravarty D, Santos E, Ryder M et al. Small-molecule MAPK inhibitors restore radioiodine incorporation in mouse thyroid cancers with conditional BRAF activation. J Clin Invest 2011;121(12):4700-11.

Quelles anomalies moléculaires dans les cancers peu différenciés et les cancers anaplasiques ?
Selma Housni, Lionel Groussin
Institut Cochin U10-16 INSERM – Équipe tumeurs endocrines et signalisation, Paris.

D’après Landa I, Ibrahimpasic T, Boucai L et al. Genomic and transcriptomic hallmarks of poorly differentiated and anaplastic thyroid cancers. J Clin Invest. 2016;126(3):1052-66.

En 2014, la publication du travail du consortium TCGA (The Cancer Genome Atlas) a permis d’établir le profil génomique des cancers papillaires bien différenciés de la thyroïde. Les principales mutations retrouvées dans ces cancers sont les mutations activatrices de l’oncogène BRAF (60 %) et des gènes de la famille RAS (13 %), ainsi que des fusions de gènes impliquant des récepteurs à activité tyrosine kinase comme RET, NTRK1, NTRK3 et ALK. Les cancers peu différenciés (PDTC) et anaplasiques (ATC), qui représentent 5 à 10 % des cancers thyroïdiens et qui sont responsables d’un tiers des décès étaient exclus de cette étude. 
Quelques équipes ont réalisé un séquençage Sanger sur un nombre limité de gènes dans les cancers peu différenciés et anaplasiques. Un seul séquençage du génome entier a été réalisé dans les ATC avec probablement une sous-estimation d’un certain nombre de mutations clonales due à une pureté tumorale faible (du fait du stroma macrophagique important)
L’équipe de J.A. Fagin à New York a réalisé un séquençage de nouvelle génération (NGS) d’une grande série de tumeurs comportant 84 PDTC et 33 ATC, en étudiant 341 gènes impliqués de façon récurrente dans les cancers en général, couplé à une analyse du transcriptome sur un échantillon de 17 tumeurs. Le NGS permet de s’affranchir au maximum de la faible pureté tumorale.
Parmi les nombreux résultats fournis par cette étude, on peut dans un premier temps noter que le nombre de mutations retrouvées était plus important dans les ATC que dans les PDTC. De plus, les PDTC présentaient plus de mutations que les PTC étudiés dans l’étude TCGA.
La mutation BRAF^V600E était présente dans 33 % des PDTC et 45 % des ATC. La prévalence des mutations des trois gènes de la famille RAS était de 24 % pour les PDTC et de 28 % pour les ATC.
Dans les PDTC la mutation BRAF était associée à des tumeurs plus petites avec extension ganglionnaire, les tumeurs RAS étaient pour leur part associées à des tumeurs plus larges et à des métastases à distance. 
Les mutations de RAS étaient fréquemment associées à une mutation de EIF1AX (Eukaryotic Translation Initiation Factor 1A, X-Linked), un nouvel acteur de la carcinogénèse thyroïdienne, retrouvée dans 11 % des PDTC et 9 % des ATC. Il est intéressant de rappeler que les mutations de EIF1AX sont présentes dans seulement 1 % des PTC de manière mutuellement exclusive avec celles de BRAF et RAS. Il semble donc que l’association d’une mutation de EIF1AX à une mutation de RAS puisse conduire à une plus grande agressivité tumorale. Ceci reste à étudier par des modèles animaux ou cellulaires in vitro.
Les mutations du promoteur du gène codant pour TERT (Telomerase reverse transcriptase) sont également plus fréquemment mises en évidence dans ces tumeurs agressives, retrouvées dans 40 % des PDTC et 73 % des ATC (contre 9 % dans les PTC). Ces mutations semblent survenir de manière secondaire dans le processus de cancérogenèse. Dans les ATC comme dans les PDTC les mutations de TERT sont associées aux mutations de RAS ou BRAF, avec un impact négatif sur la survie. De plus dans les PDTC elle était associée à un plus grand nombre de métastases à distance.
Dans les ATC, on retrouvait une plus forte proportion de mutations de la voie PI3K/AKT/mTOR et du gène suppresseur de tumeur p53 que dans les PDTC. Il en est de même pour les mutations de la voie SWI/SNF et des histone-méthyltransférases. On peut également noter que contrairement à certaines études, peu de mutations de la voie Wnt/beta-caténine ont été retrouvées dans les ATC.
Un autre point intéressant concernant les PDTC était la forte corrélation entre l’aspect histologique et la biologie moléculaire puisque la classification histologique des PDTC selon les critères de Turin correspondait dans 92 % des cas à une mutation RAS et que la classification des PDTC avec les critères du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) correspondait dans 81 % des cas à une mutation RAS.
Pour finir, le score TDS (Thyroid Differenciation Score) basé sur l’étude de 16 gènes et établi par le consortium TCGA a été analysé dans certaines de ces tumeurs. Il permet de quantifier la perte d’expression des gènes de différenciation thyroïdienne, et par exemple du NIS (et donc de la résistance au traitement par l’iode 131). Comme anticipé, ce score a montré la persistance d’un « certain » degré de différenciation thyroïdienne dans les PDTC, contrairement aux ATC.
Cette étude apporte donc des informations importantes pour la connaissance des anomalies moléculaires des cancers thyroïdiens à haut risque que sont les PDTC et les ATC avec un intérêt à la fois diagnostique et pronostique mais aussi thérapeutique dans un contexte actuel de développement croissant des thérapies moléculaires ciblées dans les cancers thyroïdiens.

Traitement combiné par thyroxine (T4)+triiodothyrine (T3) : du passionnel au rationnel
Edouard GHANASSIA, endocrinologue-échographiste, Sète

Quel est le contexte ?
Dix pour cent des sujets en hypothyroïdie apparaissent insatisfaits de leur traitement, malgré des marqueurs dans la norme (1). Parmi les différentes hypothèses, celle d’un trouble de conversion de T4 en T3 a émergé. L’avènement d’Internet et des réseaux sociaux a étendu l’utilisation du traitement combiné par T4 et T3, sans prise de position des sociétés savantes. Dans ce contexte, l’European Thyroid Association a publié en 2012, ses recommandations, proposant une base empirique de pratique, et incitant aux évaluations (2).

Quel est le rationnel biologique ?
Vingt pour cent de la T3 circulante est synthétisée par la thyroïde tandis que 80 % est issue de la conversion de T4 circulante. La T3 tissulaire provient de sources différant selon les tissus : pénétration de T4 par MCT et conversion en T3 par la désiodase 2 – DIO2 – pour les neurones, entrée de T3 ou T4 par MCT et métabolisation par une désiodase de type 1 pour les cellules périphériques…
Du fait de l’hétérogénéité de l’activité des transporteurs MCT et des DIO, soustendues par des polymorphismes génétiques, les rapports T4/T3 tissulaires et plasmatiques ne sont pas reproduits par la monothérapie T4.

Que nous disent les premières études cliniques chez l’homme ?
Les premières études, non randomisées, d’effectifs réduits, comparant monothérapie T4 au traitement combiné T4-T3 sans critères d’inclusion spécifiques, sans critères précis de choix de la posologie ou de suivi, produisent des résultats discordants.
En 1999, R. Bunevicius publie une étude sur 33 patients, randomisée en cross-over, avec une amélioration des paramètres psychométriques, de la qualité de vie et une préférence des patients pour le traitement combiné (3). En 2006, S. Grozinski conduit une méta-analyse qui semble signer l’oraison funèbre du traitement combiné puisque rapportant l’absence de différence significative sur les principaux paramètres de santé et de qualité de vie (4). En 2009, B. Nygaard apporte un renouveau inattendu : son étude randomisée en cross-over sur 59 patients démontre une amélioration très significative sur de nombreux paramètres psychosociaux (5). Enfin, dans 7 études randomisées sur 8, les patients rapportent une préférence pour le traitement combiné qui n’est pas toujours expliquée par la perte de poids (1).

Comment expliquer ces discordances et en tirer leçon pour l’avenir ?
Parmi les facteurs, ont été débattus : durée, taille des groupes, variables psychosociales étudiées, étiologie de l’hypothyroïdie (un léger avantage semble se dégager chez les sujets thyroïdectomisés), design de l’étude (toutes les études ayant donné des résultats significatifs étaient en cross-over), population recrutée (les insatisfaits tireraient plus d’avantages que les satisfaits… mais c’est justement pour eux que de tels protocoles sont conçus).
Quatre principes ont été retenus afin d’affiner les protocoles :

1. Poser différemment la question : aucune étude n’avait été conçue pour identifier le sous-groupe de patients susceptibles de répondre au traitement combiné.  
2. Copier la physiologie : reproduire le rythme circadien et maintenir un ratio T4/T3 physiologique implique d’assurer un taux fixe de T4 sur le nycthémère et une montée de T3 en fin de nuit (6). Les formulations actuelles étant inadéquates, l’utilisation de T3 à libération modifiée serait intéressante. Avec les galéniques actuelles, l’ETA recommande la prise de T3 en début de soirée.
3. S’accorder sur la posologie : B. Nygaard remplace 50 µg de T4 par 20 µg de T3 (5). D’autres utilisent des ratios de doses de 5/1 à 20/1 (1).
4. Tenir compte des polymorphismes : plusieurs études ont identifié des polymorphismes associés à une préférence pour le traitement combiné (7). Au congrès de l’ETA 2016, l’équipe de Nygaard a présenté une étude sur 45 sujets randomisés en cross-over avec étude des polymorphismes DIO2 et MCT10. Une préférence pour le traitement combiné a été observée chez 27 patients (60 %) qui ne différaient pas en termes de sexe, âge, indice de masse corporelle, thyréostimuline, T4, T3, rapport T4/T3 circulant ou paramètres d’auto-immunité avant, pendant ou après traitement. En revanche, si l’on considérait le polymorphisme 225014 de DIO2 (A) et 17606253 de MCT10 (B), les patients avaient une préférence pour le traitement combiné : 42 % des sujets A-/B-, 63 % des sujets A-/B+ ou A+/B- et 100 % des sujets A+/B+.

En 2003, M.M. Kaplan, D.H. Sarne et A.B. Schneider écrivaient dans le JCEM (8) : « À la recherche du rêve impossible : l’hormonothérapie qui traiterait tous les symptômes de tous les hypothyroïdiens. » Si l’hormonothérapie s’entend au sens large comme l’intégration des facteurs cliniques, génétiques, biologiques, etc. associés à l’empathie, l’ouverture d’esprit, le pragmatisme et le bon sens clinique… alors Why not ? Et What Else ?

Références bibliographiques

1. Saravanan P, Chau WF, Roberts N, Vedhara K, Greenwood R, Dayan CM. Psychological well-being in patients on ‘adequate’ doses of L-thyroxine: results of a large, controlled community-based questionnaire study. Clin Endocrinol (Oxf.) 2002;57(5):577-85.
2. Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump MP. 2012 ETA Guidelines: The Use of LT4 and LT3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2012;1(2):55-71.
3. Bunevicius R, Kazanavicius G, Zalinkevicius R, Prange AJ Jr. Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism. New Engl J Med 1999;340(6):424-9.
4. Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E, Weizman A, Leibovici L. Thyroxine–triiodothyronine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical hypothyroidism: meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(7):2592-9.
5. Nygaard B, Jensen EW, Kvetny J, Jarlov A, Faber J. Effect of combination therapy with thyroxine (T4) and 3,5,3-triiodothyroxine (T3) versus T4 monotherapy in patients with hypothyroidism, a double-blind, randomized cross-over study. Eur J Endocrinol 2009;161(6):895-902.
6. Wiersinga W. Do we need still more trials on T4 and T3 combination therapy in hypothyroidism ? Eur J Endocrinol 2009;161(6):955-9.
7. Panicker V, Saranavan P, Vaidya B et al. Common variation in the DIO2 gene predicts baseline psychological well-being and response to combination thyroxine plus triiothyronine therapy in hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(5):1623-9.
8. Kaplan MM, Sarne DH, Schneider AB. In search of the impossible dream? Thyroid hormone replacement that treats all symptoms in all hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(10):4540-2.

Camille Buffet déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Édouard Ghanassia déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Lionel Groussin n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.
Selma Housni déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Isabelle Oliver-Petit déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Frédérique Savagner n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.
Fritz-Line Vélayoudom-Céphise déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Jean-Louis Wémeau n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.