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SFE 2016


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La Newsletter Recherche N°2 Février 2012


SFE - La Newsletter Recherche de la SFE

 
Sommaire  

1- Thierry Charlier : La production d’œstrogènes sous examen

2- Sébastien Bouret : Le diabète : c’est dans la tête

3- Philippe Touraine : Définitive ou intermittente : qu’en est il de l’insuffisance ovarienne prématurée ?

4- Sheerazed Boulkroun, Maria-Christina Zennaro : Sonic hedgehog et ?-caténine : de la surrénale fœtale au développement d’un adénome produisant de l’aldostérone

5- Patrice Mollard : Vers une mémoire endocrine ?

6- Guillaume Pidoux, Danièle Evain-Brion : Quand la communication devient dialogue, fusionner devient possible

7- Thierry Brue : « DAVID », nouveau syndrome, et nouveau pont entre Endocrinologie et Immunologie


 
 1- Thierry Charlier
La production d’œstrogènes sous examen

Indépendamment de leur action transcriptionnelle les œstrogènes peuvent agir très rapidement au niveau physiologique et comportemental. La rapidité de ces effets requiert un contrôle aigu de la synthèse de ces stéroïdes. Des travaux précédents ont montré que l’activité de l’aromatase, enzyme clef de la synthèse de l’œstradiol, peut être rapidement modulée dans l’aire préoptique/ hypothalamus de la caille japonaise, par des mécanismes impliquant des phosphorylations dépendantes du calcium [1].  Des travaux plus récents, menés par le Dr. Thierry Charlier dans l’unité de recherche en Neuroendocrinologie du Comportement dirigée par le Professeur Jacques Balthazart (GIGA Neurosciences, Université de Liège, Belgique), montrent que ces mécanismes de contrôle de l’aromatase sont largement répandus puisque ces conditions phosphorylantes réduisent aussi très rapidement l’activité aromatasique dans des homogénats d’ovaire et de follicules de cailles ainsi que dans diverses lignées cellulaires exprimant l’aromatase humaine [2]. L’activité enzymatique est également rapidement inhibée après dépolarisation de cellules HEK293 exprimant l’aromatase humaine et cette activité est complètement récupérée lorsque les cellules retournent dans des conditions normales. Cette modulation rapide de l’activité est indépendante de changements dans la concentration de la protéine. Par ailleurs, le rôle spécifique des acides aminés phosphorylables été étudié par une combinaison de méthodes bioinformatiques et mutagénèse dirigée. Aucun des résidus étudiés jusqu’à présent ne semble impliqué dans le contrôle rapide de l’activité de l’aromatase mais un des acides aminés, le S118, est nécessaire à l’activité basale de l’aromatase. L’ensemble de ces résultats démontre que l’inhibition rapide de l’activité aromatasique par les phosphorylations est un processus général et réversible, permettant probablement une modulation transitoire des concentrations locales d’œstrogènes dans le cerveau mais également dans d’autres tissus.

[1] Balthazart J, Baillien M, Charlier TD, Ball GF 2003. Calcium-dependent phosphorylation processes control brain aromatase in quail. Eur J Neurosci 17:1591-1606. PMID: 12752377

[2] Charlier TD, Harada N, Balthazart J, Cornil CA 2011. Human and quail aromatase activity is rapidly and reversibly inhibited by phosphorylating conditions. Endocrinology 152:4199-4210. PMID: 21914772


 
 2- Sébastien Bouret
Le diabète : c’est dans la tête

 De nombreuses données épidémiologiques révèlent que les enfants nés de mères diabétiques présentent un risque plus élevé de développer des troubles métaboliques à l’âge adulte avec notamment une prédisposition à l’obésité, au diabète de type II et à l’hypertension. Cependant, les mécanismes en amont de ce phénomène de programmation périnatale par l’environnement diabétogène maternel restent peu décrits. Les travaux dirigés par Sébastien Bouret à l’Unité Inserm 837 de Lille montrent qu’un défaut de développement des réseaux neuronaux impliqués dans la régulation de l’appétit et du poids pourraient être à l’origine de ces perturbations métaboliques [1]. L’induction d’un diabète hypo-insulinémique pendant la grossesse par injection de streptozotocine chez la souris engendre des répercussions durables sur la descendance avec l’apparition d’un surpoids, d’une hyperphagie, et une dérégulation de la glycémie. L’ensemble de ces perturbations métaboliques est associé à un défaut de l’organisation des réseaux hypothalamiques impliqués dans la régulation de la prise alimentaire. Ces altérations centrales semblent être causées par une résistance précoce des neurones de l’hypothalamus aux effets neurotrophiques de la leptine [2]. Ces résultats mettent en exergue l’importance d’un environnement hormonal périnatal adéquat pour un développement et une fonction optimal des réseaux neuronaux impliqués dans les régulations métaboliques.
 

[1] Steculorum SM, Bouret SG 2011. Maternal diabetes compromises the organization of hypothalamic feeding circuits and impairs leptin sensitivity in offspring. Endocrinology 152:4171-4179. PMID: 21862611

[2] Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB 2004. Trophic action of leptin on hypothalamic neurons that regulate feeding. Science 304:108-110. PMID: 1506442
 

 

 
 3- Philippe Touraine
Définitive ou intermittente : qu’en est il de l’insuffisance ovarienne prématurée ?

L’insuffisance ovarienne prématurée (IOP) est marquée par un arrêt du fonctionnement ovarien, chez des femmes jeunes de moins de 40 ans. Le plus souvent ce tableau d’insuffisance ovarienne est définitif; cependant cette notion assimilant l’insuffisance ovarienne à une ménopause précoce est discutée. L’équipe du Pr Philippe Touraine à la Pitié Salpêtrière vient de tenter de répondre à cette question, dans le cadre d’un article publié dans le JCEM [1]. Son équipe a ainsi pu évaluer plus de 350 femmes avec un tableau initial d’insuffisance ovarienne et analyser les facteurs prédictifs de récupération d’un fonctionnement ovarien. 25% des femmes ont présenté une récupération au cours du suivi sur 4 ans et cette fluctuation survient quasiment toujours dans la première année qui suit le diagnostic;  il apparaît également que des critères semblent être de meilleur pronostic, entre autres une aménorrhée secondaire, des taux initiaux non effondrés d’inhibine B, la présence de follicules à l’échographie, ou  une histoire familiale d’insuffisance ovarienne. Au-delà de ce travail, des questions entières restent en suspens, notamment le devenir sur du long terme de ces patientes qui ont présenté une fluctuation de l’IOP.

[1] Bidet M, Bachelot A, Bissauge E, Golmard JL, Gricourt S, Dulon J, Coussieu C, Badachi Y, Touraine P 2011. Resumption of ovarian function and pregnancies in 358 patients with premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 96:3864-3872. PMID: 21994953
 

 
 4- Sheerazed Boulkroun, Maria-Christina Zennaro
Sonic hedgehog et ?-caténine : de la surrénale fœtale au développement d’un adénome produisant de l’aldostérone

L’hyperaldostéronisme primaire est la forme la plus fréquente d’hypertension artérielle secondaire. L’une de ses causes principales est l’adénome sécrétant de l’aldostérone (APA). Le groupe du Dr Maria-Christina Zennaro, de l’U970 de l’INSERM (PARCC-HEGP) à Paris, avait déjà mis en évidence un large remodelage du cortex des surrénales présentant un APA (augmentation de la nodulation, diminution de la vascularisation et hyperplasie fonctionnelle de la zone glomérulée) [1]. Ces données suggéraient qu’un stimulus prolifératif pourrait agir sur l’ensemble du cortex surrénalien, aboutissant à la formation d’un APA. De nouveaux éléments sont venus corroborer cette hypothèse. L’équipe du Dr Zennaro a montré une activation des voies de signalisation Sonic Hedgehog (Shh) et Wnt/?-caténine dans une majorité d’APA mais également dans le cortex péritumoral [2]. Ces deux voies jouent un rôle clé dans le développement fœtal du cortex surrénalien ; dans la surrénale normale l’expression de shh étant  restreinte à des niches de cellules souches/progénitrices de la région sous-capsulaire. Ainsi, la réexpression de gènes impliqués dans le développement de la surrénale fœtale pourrait être à l’origine d’une prolifération excessive de la zone glomérulée aboutissant à la formation d’un APA.

[1] Boulkroun S, Samson-Couterie B, Dzib JF, Lefebvre H, Louiset E, Amar L, Plouin PF, Lalli E, Jeunemaitre X, Benecke A, Meatchi T, Zennaro MC 2010. Adrenal cortex remodeling and functional zona glomerulosa hyperplasia in primary aldosteronism. Hypertension 56:885-892. PMID: 20937967

[2] Boulkroun S, Samson-Couterie B, Golib-Dzib JF, Amar L, Plouin PF, Sibony M, Lefebvre H, Louiset E, Jeunemaitre X, Meatchi T, Benecke A, Lalli E, Zennaro MC 2011. Aldosterone-producing adenoma formation in the adrenal cortex involves expression of stem/progenitor cell markers. Endocrinology 152:4753-4763.PMID: 21971159
 

 
 5- Patrice Mollard
Vers une mémoire endocrine ?

Notre corps change en permanence et s’adapte en fonction des conditions présentes et aussi en anticipation des expériences futures. C’est ainsi que nos systèmes nerveux et immunitaires mémorisent des informations pour nous prévenir de l’avenir. Mais qu’en est-il de notre système endocrinien, peut-il se souvenir et faire éventuellement mieux la prochaine fois ? Cette hypothèse de travail, l’équipe de Patrice Mollard (CNRS/INSERM, IGF Montpellier) l’a abordée sur l’hypophyse endocrine, structure organisée en réseaux cellulaires et fortement plastique en fonction des demandes physiologiques [1]. Cette équipe vient de montrer, dans des modèles de souris, que les cellules sécrétant la prolactine et régulant la lactation s’organisent en réseau lors d’un premier allaitement. Cette organisation est mise en mémoire (jusqu’à plusieurs mois) pour être encore plus opérationnelle lors de l’allaitement d’une seconde portée. Ces travaux ont été publiés le 3 janvier 2012 dans la revue Nature Communications [2]. Maintenant, un des challenges sera bien sur de savoir si cette forme de mémoire endocrine est unique aux cellules lactotropes hypophysaires ou si elle est partagée par d’autres membres du système endocrinien.

[1] Budry L, Lafont C, El Yandouzi T, Chauvet N, Conéjero G, Drouin J, Mollard P 2011. Related pituitary cell lineages develop into interdigitated 3D cell networks. Proc Natl Acad Sci USA. 108:12515-20. PMID: 21746936

[2] Hodson DJ, Schaeffer M, Romanò N, Fontanaud P, Lafont C, Birkenstock J, Molino F, Christian H, Lockey J, Carmignac D, Fernandez-Fuente M, Le Tissier P, Mollard P 2012. Existence of long-lasting experience-dependent plasticity in endocrine cell networks. Nat Commun. 2012 Jan 3;3:605. doi: 10.1038/ncomms1612. PMID: 22215080
 

 
 6- Guillaume Pidoux, Danièle Evain-Brion
Quand la communication devient dialogue, fusionner devient possible

L’étude des fonctions hormonales du placenta humain et de leur spécificité souligne l’intérêt des cultures primaires de trophoblaste. Ces cellules se différencient in vitro en fusionnant pour former un syncytium qui fonctionne comme une « petite usine » à hormone. Guillaume Pidoux, Pascale Gerbaud et Jean Guibourdenche ont montré dans l’Unité Inserm U767 (Université Paris Descartes) dirigée par Danièle Evain Brion que dans la trisomie 21 fœtale  il existe une anomalie de formation de ce tissu endocrine. Ce défaut de fusion et de différenciation du trophoblaste s’associe à des modifications qualitatives et quantitatives des hormones polypeptidiques sécrétées, notamment de l’hormone chorionique gonadotrope humaine (hCG) [1]. Cette anomalie de différenciation cellulaire observée dans la trisomie 21 est réversible in vitro en présence d’hCG biosynthétique mais également d’activine A. La production de ce polypeptide par les cellules mésenchymateuses placentaires est altérée dans la trisomie 21 [2]. Ces travaux révèlent le dialogue essentiel entre le mésenchyme et le trophoblaste dans le développement et la régulation des fonctions hormonales du placenta humain.

[1] Pidoux G, Gerbaud P, Marpeau O, Guibourdenche J, Ferreira F, Badet J, Evain-Brion D, Frendo JL 2007. Human Placental development is impaired by abnormal human chorionic gonadotropin signaling in trisomy 21 pregnancies. Endocrinology 148:5403-5413. PMID: 17690166

[2] Gerbaud P, Pidoux G, Guibourdenche J, Pathirage N, Costa JM, Badet J, Frendo JL, Murthi P, Evain-Brion D 2011. Mesenchymal activin A overcomes defective human trisomy 21 trophoblast fusion. Endocrinology 152:5017-5028. PMID: 21952245

 
 7- Thierry Brue
« DAVID », nouveau syndrome, et nouveau pont entre Endocrinologie et Immunologie

L'analyse de la base de données de patients atteints de déficits hypophysaires du réseau GENHYPOPIT coordonné par le Pr Thierry Brue à Marseille a permis à cette équipe, en collaboration avec les CHU de Reims et de Grenoble, d'observer une association inattendue entre un déficit en ACTH et un déficit immunitaire commun variable (DICV) caractérisé par un défaut dans la production des immunoglobulines chez quatre patients, issus de trois familles non apparentées [1]. La recherche d’anomalie de TPIT, gène responsable de déficit congénital isolé en ACTH à début néonatal [2], était négative. Chez tous ces patients, parmi lesquels deux frères, un déficit en ACTH, avec une hypoglycémie symptomatique, a été diagnostiqué entre l’âge de 5 et 15 ans, et un déficit immunitaire variable, révélé par des infections récidivantes, entre l’âge de 2 et 8 ans. Trois des patients avaient une hypoplasie hypophysaire. L’un des patients avait un déficit somatotrope partiel. Aucun patient n’avait d’auto-anticorps anti-hypophyse ou d’altération des trois gènes étudiés (LIF, IKAROS et EOS). Les auteurs proposent l’acronyme DAVID (Deficit in Anterior pituitary function and Variable Immune Deficiency) pour nommer ce syndrome. Celui-ci doit être évoqué devant l’association d’un déficit en immunoglobulines et d’un déficit corticotrope ou somatotrope.

[1] Quentien MH, Delemer B, Papadimitriou DT, Souchon PF, Jaussaud R, Pagnier A, Munzer M, Jullien N, Reynaud R, Galon-Faure N, Enjalbert A, Barlier A, Brue T. 2012. Deficit in anterior pituitary function and variable immune deficiency (DAVID) in children presenting with adrenocorticotropin deficiency and severe infections. J Clin Endocrinol Metab 97:E121-E128. PMID: 22013103

[2] Couture C, Saveanu A, Barlier A, Carel JC, Fassnacht M, Flück CE, Houang M, Maes M, Phan-Hug F, Enjalbert A, Drouin J, Brue T, Vallette S 2012. phenotypic homogeneity and genotypic variability in a large series of congenital isolated ACTH-deficiency patients with TPIT gene mutations. J Clin Endocrinol Metab. 97: doi:10.1210:jc.2011-1659. PMID: 22170728



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