Arrêt de commercialisation de la gonadotrophine chorionique: mise au point de la SFE

Le traitement combiné par les gonadotrophines de l'infertilité masculine des hypogonadismes hypogonadotrophiques face à l’arrêt de la commercialisation de la gonadotrophine chorionique

Pr. Jacques Young (1,2)  Au nom de la Société Française d’Endocrinologie (SFE)

(1) Service d'Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction, Hôpital Bicêtre, Assistance Publique Hôpitaux de Paris et (2) Université Paris Sud.

Introduction

Les hypogonadismes hypogonadotrophiques (HH) sont des maladies rares responsables d’altérations du développement pubertaire, d'hypogonadisme et d’infertilité masculine (1-3). Les HH peuvent être congénitaux (HHC) essentiellement d'origine génétique (1,2) ou résulter de lésions tumorales ou infiltrantess ou d’agressions physiques post-natales ou post-pubertaires (on parle alors de HH acquis ou HHA) (3). Les HHC ou HHA ont comme dénominateur commun une absence ou une diminution de la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires LH et FSH. Ce déficit en LH et FSH existe depuis la vie fœtale et se poursuit tout le long de la vie chez la majorité des patients HHC (1,2,4). Chez les malades avec HHA, le déficit en gonadotrophines apparaît le plus souvent après l'âge pubertaire mais, dans certains cas, il peut précéder le développement normal de la puberté (3). Les HHC ou HHA peuvent être isolés ou s’intégrer dans des cadres de déficits hypophysaires plus ou moins complets (5-8). Les HHC et HHA sont des maladies chroniques nécessitant une substitution hormonale permanente. Références

HHC et HHA comme cause rare d'infertilité masculine pouvant être traitée par des médicaments

Le déficit combiné en LH et FSH hypophysaires chez les patients avec HHC et HHA profond est responsable d'une infertilité masculine qui résulte de l'absence de production de spermatozoïdes matures par le testicule (2,4,7-12). L ‘absence de production de spermatozoïdes peut être démontrée par la réalisation d'un examen complémentaire simple qui s'appelle le spermogramme (11,12). Cet examen va montrer une azoospermie, c’est à dire l'absence totale de spermatozoïdes dans l'éjaculat chez les hommes avec HH complet. En l'absence de traitement médical par les gonadotrophines, cette infertilité masculine curable devient une stérilité c'est à dire une infertilité définitive. Rappelons ici que l’infertilité est une situation qui altère profondément la qualité de vie des couples.

De nombreuses études publiées par des équipes indépendantes à travers le monde ont montré que l'administration chronique d'un traitement combiné par les gonadotrophines était capable de rétablir la production de spermatozoïdes chez les patients avec HHC et HHA isolés ou chez ceux où le HH s’intègre dans le cadre d’un hypopituitarisme (2,4,7,9,11-28). De plus, grâce à ce type de thérapeutique, des grossesses ont été obtenues et de nombreux enfants sont nés (25-27). Il s'agit donc d'une thérapeutique médicale efficace utilisée en pratique médicale depuis plus de 30 ans (13,28).

L'administration de gonadotrophine chorionique (hCG) est indispensable pour induire la spermatogenèse chez les hommes avec HH

Chez les patients avec HHC ou HHA, la sécrétion des deux gonadotrophines hypophysaires FSH et LH sont simultanément altérées. Ce déficit conjoint en LH et en FSH empêche la stimulation physiologique des cellules de Sertoli des tubes séminifères nécessaire à la production de spermatozoïdes (4). En thérapeutique chez l'homme, la LH exogène ne peut pas être utilisée pour compenser le déficit en LH hypophysaire du fait d'un effet endocrine très modeste et de la demi-vie très courte de ce médicament (29-31). De ce fait, est utilisée depuis des décennies la gonadotrophine chorionique (hCG) qui a aussi une activité LH mais dont l'efficacité sur la stimulation de la sécrétion testiculaire de testostérone est nettement supérieure à la LH (29-31).  De plus, sa demi-vie plus longue rend l'utilisation de l'hCG aisée en pratique et son efficacité pour induire la spermatogenèse chez les hommes avec HH a été démontrée par de nombreuses études indépendantes depuis plusieurs années (2,4,7,9,11-28).

Toutes les données de la littérature médicale indiquent de façon concordante l'absolue nécessité de l'administration d' hCG chez les hommes avec HHA ou HHC chez lesquels existe une infertilité par azoospermie (4,7,9,11-28). Dans les déficits gonadotropes sévères (volume testiculaire inférieur à 4 mL), l'hCG doit être administrée conjointement avec la FSH pour permettre l'induction d'une spermatogenèse qualitativement et quantitativement optimale (2,4,7,9,11-28). En effet, l'administration isolée de FSH n'est pas efficace pour deux raisons clairement documentées (4,9,10,28) : a) elle ne permet pas d'augmenter la sécrétion testiculaire de testostérone, ce qui empêche la normalisation des taux sériques de cette hormone cruciale pour maintenir une libido et une activité sexuelle normale, ce qui est une condition pour assurer la procréation. Même si on ajoute de la testostérone exogène à un patient avec HH recevant de la FSH, l’azoospermie persiste, autrement dit la testostérone ne peut pas remplacer l’effet testiculaire de l’hCG (28). b) L’administration de FSH seule ne permet jamais d'induire une spermatogenèse testiculaire chez l’homme avec HH en l'absence d'un traitement concomitant par hCG (4,9,10,28).

Un cas particulier est celui des HHC ou HHA partiels, qui s'accompagnent d' un volume testiculaire supérieur à 6 ml. Dans ces cas, l'administration isolée d'hCG permet parfois d'induire efficacement une spermatogenèse sans besoin d'ajouter de la FSH (32).

Les protocoles utilisés de traitement combiné par les gonadotrophines sont variables et aucun n'a fait la preuve d’une efficacité supérieure

Les données rapportées dans la littérature concernant les traitements combinés par les gonadotrophines FSH et hCG chez les hommes avec HHC et HHA montrent que les protocoles utilisés au long cours sont très variables (4,9,11-28). Ainsi, pour ce qui est de la quantité nécessaire de FSH, les traitements rapportés comprennent des doses allant de deux injections de 75 UI par semaine (150 UI/semaine) à trois injections de 150 UI par semaine (450UI/semaine) (4,9,11-28).

Pour la gonadotrophine chorionique associée au traitement par la FSH, les protocoles publiés dans la littérature internationale utilisent des doses allant de 750 UI, deux fois par semaine (1500 UI/semaine) à 1500 UI administrées 3 fois par semaine (4500 UI/semaine) (4,9,11-28).

Ces deux hormones peuvent être administrées soit par voie sous cutanée, ce qui est recommandé par les experts car cette voie permet les autoinjections et est moins douloureuse, ou bien par voie intramusculaire moins utilisée depuis de nombreuses années.

Il est important de noter qu'aucun des schémas thérapeutiques utilisés par les différentes équipes médicales n'a fait la preuve d'une efficacité supérieure à un autre schéma (absence de toute étude comparative). Ceci laisse donc une marge d'action au médecin et explique la variabilité des pratiques dans les différents centres.

Aucune étude n'a démontré une supériorité, en termes d'efficacité, de tolérance ou d'innocuité à long-terme des gonadotrophines recombinantes par rapport aux gonadotrophines extractives.

L'origine des médicaments à base de FSH humaine, ayant obtenu une AMM dans l'indication du traitement de l'infertilité des hommes avec HHC ou HHA et commercialisés en France est soit extractive (extraction/purification à partir des urines de femmes ménopausées (exemples: Menopur®,Fostimon®), soit de type recombinante (exemples : Gonal-F®, Puregon®, Ovaleap®).

Comme dans l'indication féminine, aucune étude n'a démontré à ce jour une meilleure efficacité pour l'induction de la spermatogenèse de la FSH recombinante par rapport à la FSH extractive (absence d'étude comparative). De la même façon, aucune étude n'a démontré la supériorité de la FSH recombinante en termes de tolérance clinique et d'innocuité, en particulier microbiologique (Afssaps - Agence de Biomedecine: Analyse des données relatives aux risques de transmission d’agents infectieux non conventionnels dans le cadre de l’utilisation d’hormones gonadotrophines d’origine urinaire.pdf).

La situation est analogue concernant la gonadotrophine chorionique (hCG). Comme c’est déjà le cas dans l’infertilité féminine  (http://www.cochrane.org/CD003719/MENSTR_recombinant-versus-urinary-human-chorionic-gonadotrophin-ovulation-induction-assisted-reproduction), aucune étude n'a montré une efficacité thérapeutique ou une innocuité supérieures de l'hCG recombinante (Ovitrelle®) versus l' hCG extractive dans le traitement de l'infertilité masculine secondaire à un HHC ou un HHA.

Prix des gonadotrophines extractives et recombinantes disponibles en France

Ils sont résumés dans le tableau ci-dessous

FSH

Prix unitaire

Conditionnement (TTC) (€)

Coût hebdomadaire,

(TTC) (€)

Coût mensuel approximatif (4S)

(TTC) (€)

Coût annuel approximatif (52S)

(TTC) (€)

Menopur®

(Ménotropine) extractive

Flacon

600 UI:163 €

(1) 40,75-122,25

(1) 163 - 489

(1) 2119-6357

Fostimonkit®

extractive hautement purifiée

Flacons

5x150 UI: 159,11 €

(2) 95,5

(2) 382

(2) 4966

Gonal-F®

recombinante

Stylo pre-rempli

900 UI: 335 €

(1) 83,8-167,5

(1) 335 - 670

(1) 4342-8710

Puregon®

recombinante

Stylo pre-rempli

900 UI: 335 €

(1) 83,8-167,5

(1) 335 - 670

(1) 4342-8710

Ovaleap®

recombinante

(biosimilaire)

Stylo pre-rempli

900 UI: 269 €

(1) 67,5-134,5

(1) 270-538

(1) 3510-6994

Benfola®

recombinante (biosimilaire)

Stylo pre-rempli

450 UI: 138 €

(1) 68,5-138

(1) 274-548

(1) 3562-7176

Elonva®

recombinante à effet prolongé

Stylo pre -rempli

(100 ou 150µg)

515,48 €

Pas d'AMM chez les hommes avec HH

(https://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2010-10/elonva_-_ct-_8390.pdf)

hCG

Prix unitaire

conditionnement

(TTC) (€)

Coût hebdomadaire,

(TTC) (€)

Coût mensuel approximatif (4S)

(TTC) (€)

Coût annuel approximatif (52S)

(TTC) (€)

Gonadotrophine chorionique Endo®

4,61 € (3 ampoules à 1500 UI).

(3) 3,1- 4,61

(3) 12,4 - 18,44

(3) 161-240

Ovitrelle®

Stylo pre-rempli 250µg:  31,38 €

(4)  31,38

(4)  125,52

(4)  1631


 (1) Fourchette : FSH, Dose minimale: 75 UIx2/semaine; Dose maximale: 150 UIx3 par semaine;

4S= 4 semaines; 52S= 52 semaines.
(2)  Sur la base d'une posologie de 150 UI/semaine (150 x3)
(3) Fourchette : gonadotrophine chorionique extractive, Dose minimale: 1500 UIx2 par semaine; Dose maximale: 1500 UIx3 par semaine;
(4) Sur la base d'une utilisation d'un stylo par semaine : soit 125 µg x 2/semaine, ou  80 µg x 3 / semaine

Gonadotrophine chorionique en France : d'une situation ancienne de monopole à l'absence de couverture des besoins médicaux dans l'indication de l’infertilité masculine secondaire à un HH

Les préparations à base de FSH et d' hCG extractives ont depuis plus de trois décennies une AMM et une indication dans le traitement de l'infertilité des HHC et HHA masculins (https://www.vidal.fr/fiches-medicaments; https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-13067_GONADOTROPHINE_CHORIONIQUE_ENDO_PIC_RI_Avis2_CT13067.pdf.)

De même, les médicaments à base de FSH recombinante ont aussi, depuis plus de 15 ans, une AMM dans cette indication (https://www.vidal.fr/fiches-medicaments).

En revanche, la gonadotrophine chorionique recombinante (hCGr) (Ovitrelle®) n'a pas actuellement d'AMM dans le traitement de l'infertilité masculine des HHC et HHA isolés ou dans le cadre d’un hypopituitarisme. Elle a exclusivement une AMM dans le traitement de l’infertilité féminine pour le déclenchement de l’ovulation après maturation folliculaire par la FSH (https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-15499_OVITRELLE_PIS_RI_Avis2_CT15499.pdf).

Aucune préparation à base d’hCG ayant l’AMM chez l’homme n’est donc actuellement utilisable en pratique médicale en France.

Que peut faire le médecin spécialiste en attendant la régularisation de la situation ?

Les médecins prenant en charge les hommes avec HH (Endocrinologues, urologues et médecins de la reproduction) sont donc actuellement confrontés à l’absence de médicament efficace avec AMM permettant de traiter l’infertilité des patients de sexe masculin atteints d’HH. Il existe actuellement de façon manifeste une perte de chance pour ces hommes qui risquent de voir leur infertilité se convertir en stérilité définitive du fait de l’absence de couverture de ce besoin médical et ceci depuis le premier semestre 2017. Face à cette situation l’utilisation de l’hCG recombinante (Ovitrelle®) est d’un point de vue médical tout à fait légitime. Il s’agit de la même molécule active que l’hCG extraite et purifiée à partir de l’urine des femmes enceintes qui elle a déjà cette indication dans le traitement de l’infertilité des hommes avec HH. De plus, quelques données de la littérature (29-31,33) et l’utilisation, hors AMM, par quelques centres experts français a permis de vérifier chez des patients avec HH que l’hCG recombinante permet efficacement de stimuler la production de testostérone testiculaire ce qui suggère que l’efficacité sur l’induction de la spermatogenèse sera similaire à celle obtenue avec l’hCG extractive. Une étude préliminaire a même rapportée une efficacité pour l'induction de la spermatogenèse avec une bonne tolérance (34).

Rappelons ici que la prescription est actuellement faite « hors AMM » avec toutes les contraintes de ce type de prescription) (voir Annexe 1 et Direction de la sécurite sociale DSS: Etat des lieux de la prescription hors AMM pdf ).

De façon empirique les prescriptions faites par les quelques centres experts français utilisant actuellement ce médicament chez l’homme HH comprennent l’administration d’un stylo (qui contient 250µg d’hCGr) par semaine. Cette dose correspond approximativement à 6 500 UI.
 (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000320/WC500051458.pdf).

En fait, la dose idéale hCGr (comme celle d'hCG extractive) est celle qui permet de normaliser la testostérone circulante ce qui peut parfois être obtenu avec des doses inférieures à celles indiquées plus haut,  en fonction de l'âge, de la taille et du poids du patient

Dans certains centres cette dose hebdomadaire est répartie en deux injections sous-cutanées par semaine chacune de 12 ou 13 « clicks » (avec un stylo de 250 µg on peut injecter jusqu’à 25 « clicks ») ou en trois injections de 8 « clicks ». Bien entendu le nombre de "clicks" par injection pourra être modulé en fonction de la testostérone circulante.

Le conditionnement de l’Ovitrelle®) a été conçu  pour le déclenchement de l’ovulation de la femme en une administration unique. Cela pose des problèmes théoriques de conservation du produit une fois la première injection effectuée et le problème pratique et du renouvellement de l’aiguille du stylo, mais à ce jour ces problèmes ne semblent pas être insurmontables, bien qu’il faille les évaluer si la situation actuelle se perpétue.

Une solution pérenne acceptable pour les patients et les médecins prescripteurs doit être apportée par les autorités de santé et agences

La situation actuelle où un médicament essentiel pour le traitement d’une forme d’infertilité masculine d’origine endocrine fait défaut, n’est pas acceptable. Elle pénalise fortement les patients affectés par ces maladies rares et empêche les médecins spécialistes les prenant en charge de leur prodiguer les soins nécessaires. Des solutions urgentes doivent être trouvées par les autorités de santé (Ministère de la Santé) et les agences (ANSM) régulant la distribution des médicaments en France.

Plusieurs solutions complémentaires sont envisageables et doivent rapidement être proposées par les autorités compétentes dont c’est la mission. Parmi d’autres possibilités, on peut citer une extension d’AMM de l’Ovitrelle® à l’infertilité masculine secondaire à un HH dûment authentifié en procédure accélérée et précédée d’une autorisation transitoire d’utilisation (ATU). On peut aussi imaginer l’importation d’hCG extractive d’autres pays commercialisant cette gonadotrophine dans la même indication et ayant une rigueur similaire à la France dans l’autorisation de mise sur le marché (exemple Pregnyl®) en Belgique ou au Canada...). Nous avons reçu des informations de l'ANSM nous indiquant qu'ils essayent de trouver activement une solution qui irait dans ce sens. Dans tous les cas il serait judicieux de ne pas laisser remplacer un monopole par un autre avec tous les risques sanitaires que cela comporte comme la situation actuelle le montre clairement et comme nous l’avons vécu récemment avec un médicament utilisé en pathologie thyroïdienne.

Références

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ANNEXE 1

Prescription Hors AMM
  1. La liberté de la prescription

Le médecin est libre de ses prescriptions dans les limites fixées par la loi. Ses prescriptions doivent être celles qu'il estime le plus appropriées compte tenu des circonstances et de l'intérêt du malade.

L'encadrement de la prescription hors AMM et les Recommandations temporaires d'utilisation (RTU) :

La liberté de prescription en dehors des indications de l'autorisation de mise sur le marché est désormais encadrée, depuis la loi du 29 décembre 2011 relative à la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé, modifiée par la loi de financement rectificative de la Sécurité sociale pour 2014 (art. L.5121-12-1 et R.5121-76-1 à R.5121-76-8 du CSP).

La prescription en dehors des indications thérapeutiques de l'AMM est possible :

  • en l'absence de spécialité de même principe actif, de même dosage et de même forme pharmaceutique disposant d'une AMM ou d'une ATU dans l'indication ou les conditions d'utilisation considérées, et
  • dès lors que l'ANSM a émis une recommandation temporaire d'utilisation (RTU) de la spécialité dans cette indication ou dans ces conditions, et
  • que le prescripteur juge indispensable le recours à cette spécialité pour améliorer ou stabiliser l'état clinique du patient.

Les RTU définissent l'indication dérogatoire à l'AMM et les conditions d'utilisation dans cette indication. Elles sont assorties d'un protocole de recueil d'informations sur l'efficacité, la sécurité et les conditions réelles d'utilisation de la spécialité.

En l'absence de RTU dans l'indication ou les conditions d'utilisation considérées, une spécialité pharmaceutique peut faire l'objet d'une prescription non conforme à son AMM :

  • en l'absence d'alternative médicamenteuse appropriée disposant d'une autorisation de mise sur le marché ou d'une autorisation temporaire d'utilisation,
  • et sous réserve que le prescripteur juge indispensable, au regard des données acquises de la science, le recours à cette spécialité pour améliorer ou stabiliser l'état clinique de son patient.

Le prescripteur doit informer le patient que la prescription de la spécialité n'est pas conforme à son AMM et porter sur l'ordonnance la mention « prescription hors AMM » ou « prescription sous recommandation temporaire d'utilisation ».
Les spécialités faisant l'objet d'une RTU et prescrites dans les conditions prévues par cette RTU peuvent faire l'objet d'une prise en charge ou d'un remboursement. La base de remboursement ou de prise en charge est identique à celle de la ou des indications déjà prises en charge.

  1. La qualité de la prescription

La prescription doit être fondée sur les données acquises de la science (art. R.4127-32 du CSP) et éloignée de tout charlatanisme (art. R.4127-39 du CSP). Les connaissances du prescripteur doivent être actualisées (obligation de développement professionnel continu ; art. R. 4127-11 du CSP). Les prescriptions doivent être rédigées avec clarté. Le médecin doit veiller à leur compréhension par le patient ou son entourage. Il doit rechercher leur bonne exécution (art. R.4127-34 du CSP).

  1. Le principe d'économie

Le médecin doit limiter ses prescriptions et ses actes à ce qui est nécessaire à la qualité, la sécurité et l'efficacité des soins (code de déontologie) ou observer, dans ses actes et prescriptions, la plus stricte économie compatible avec la qualité, la sécurité et l'efficacité des soins (art. L. 162-2-1 du code de la Sécurité sociale et R.4127-8 du CSP).

Les dispositions relatives à l'assurance maladie

  1. Dispositions générales (art. R.5123-1 du CSP, art. R.161-45 du code de la Sécurité sociale [CSS])

Elles s'appliquent à tous les médicaments, qu'ils soient de prescription obligatoire ou non, dès lors qu'ils sont présentés au remboursement par l'assurance maladie. L'ordonnance est en effet l'un des documents qui permet l'ouverture des droits au remboursement ou à la prise en charge des soins. Ces dispositions s'appliquent quelle que soit la forme de l'ordonnance (papier ou électronique).


Pour permettre la prise en charge d'un patient par l'assurance maladie, l'ordonnance doit obligatoirement comporter les mentions suivantes :

  • l'identification du prescripteur (avec son numéro Adeli), et le cas échéant l'identifiant de la structure d'activité au titre de laquelle est établie l'ordonnance,
  • les nom et prénom du patient bénéficiaire des prestations,
  • la date de la prescription et la référence permettant le rapprochement avec la feuille de soins,
  • le nom de marque du médicament ou la dénomination commune (DC) du principe actif,
  • la posologie,
  • la durée de traitement ou le nombre d'unités de conditionnement,
  • la signature du prescripteur.

Toute prescription portant sur une indication thérapeutique non remboursée par l'assurance maladie doit être signalée par le prescripteur par la mention « non remboursable » (NR). Toutefois, en cas de prescription hors AMM, la mention « prescription hors AMM » se substitue à la mention NR. Pour les spécialités faisant l'objet d'une RTU (cf. supra), la prise en charge ou le remboursement est possible dans le cadre défini par la recommandation temporaire d'utilisation.

L'ordonnance doit être établie en double exemplaire : l'un est la propriété du malade, l'autre est destiné aux caisses d'assurance maladie (arrêté du 29 août 1983).

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