Symphonie surrénalienne
Olivier Chabre, Grenoble

Chers médecins de la surrénale,

Avec la NewsLetter n°4, retrouvez la puissance de la symphonie : "Sonate pour orchestre, caractérisée par la multiplicité des exécutants et la diversité des timbres."

Laissez-vous donc entraîner dans ses 8 (oui, huit !) mouvements, écrits pour vous par les ténors de la surrénale : consensus américain des phéochromocytomes et paragangliomes, horloges et cathéters dans l'hyperaldostéronisme primaire, qualité de la vie de l'Addisonien, un nouveau syndrome pour les hyperplasies, des armes de génomique massive contre le corticosurrénalome, mais aussi la vraie histoire de l'infra-clinique.

Pour finir, sachez bien que toute cette musique ne pourrait être écrite sans les patients, qui l'inspirent et la soutiennent : un immense merci et un au revoir à la Présidente de leur association !

Phéochromocytomes et paragangliomes : publications des recommandations de prise en charge de l’Endocrine Society.
Anne-Paule Gimenez-Roqueplo, Paris

Sous la direction de Jacques Lenders, une dizaine d’experts internationaux ont élaboré des recommandations de prise en charge des patients atteints de phéochromocytomes et de paragangliomes (PPGL). Ces recommandations, fondées sur la revue de la littérature disponible et sur 2 méta-analyses, ont été cotées selon le système GRADE. Deux algorithmes décisionnels ont été établis, l’un pour le test génétique, l’autre pour l’imagerie fonctionnelle. Les recommandations ont été publiées dans le Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism au mois de Juin (1).

1. Le test biologique recommandé pour le diagnostic du phéochromocytome et du paragangliome fonctionnel est le dosage des métanéphrines libres plasmatiques ou des métanéphrines fractionnées dans les urines. Le dosage des métanéphrines libres plasmatiques doit être préférentiellement réalisé en position couchée après 30 minutes de repos.
2. Le scanner est l’imagerie anatomique de première intention en raison de son excellente résolution spatiale. L’IRM est recommandée chez les patients avec PPGL métastatique, pour la détection des paragangliomes de la tête et du cou, en cas de présence de clips chirurgicaux, en cas d’allergie aux produits de contraste et lorsque les radiations ionisantes doivent être limitées (enfants, femmes enceintes, sujets porteurs d’une mutation constitutionnelle, etc.).
3. La tomoscintigraphie par émission de positons (TEP) au [18F]-FDG est recommandée en première intention chez les patients porteurs d’un phéochromocytome/paragangliome métastatique. La scintigraphie à l’I123-mIBG est réservée aux patients pour lesquels un traitement par l’I131-mIBG est envisagé.
4. Le diagnostic génétique doit être discuté chez tous les patients. La priorisation des gènes testés dépend de la présentation clinique et du phénotype biologique. Une mutation est présente chez 11 à 13 % des patients ayant une présentation apparemment sporadique de la maladie (tumeur unique, non métastatique sans histoire familiale ou lésions syndromiques associées) [2] et chez environ 30 % de l’ensemble des patients atteints. Les patients avec paragangliomes doivent bénéficier d’un génotypage des gènes SDHx. La recherche d’une mutation du gène SDHB est indiquée chez les patients avec un phéochromocytome/paragangliome métastatique car elle est présente chez environ 40 % des patients ayant une maladie métastatique.
5. Une préparation médicale est recommandée avant la chirurgie.
6. Une surveillance au long cours est suggérée pour détecter les éventuelles récurrences et métastases.
7. Une prise en charge personnalisée est recommandée chez les patients atteints d’une forme génétique.
8. La prise en charge du phéochromocytome/paragangliome doit être réalisée par des équipes multidisciplinaires dans des centres experts.

Références bibliographiques

1. Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G et al; Endocrine Society. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):1915-42.

2. Brito JP, Asi N, Bancos I et al. Testing for germline mutations in sporadic pheochromocytoma/paraganglioma: a systematic review. Clin Endocrinol (Oxf). 2014 Jun 20. doi: 10.1111/cen.12530. [Epub ahead of print]

Le cathétérisme des veines surrénales est-il vraiment indispensable avant d’opérer un patient d’un hyperaldostéronisme primaire ?
Laurence Amar, Paris

Le cathétérisme des veines surrénales (KTVS) est considéré comme l’examen de référence pour différencier une sécrétion uni- ou bilatérale d’aldostérone dans un hyperaldostéronisme primaire. Cet examen est essentiel car il modifie complètement la prise en charge des patients avec un traitement chirurgical dans les formes unilatérales versus un traitement médicament dans les formes bilatérales.

Le KTVS consiste en l’introduction de cathéters dans la veine cave inférieure jusqu’aux veines surrénales pour prélever du sang dans les 2 effluents surrénaux et dans la veine cave. On mesure l’aldostérone et le cortisol. La mesure du cortisol permet de vérifier que le cathétérisme des veines surrénales a été sélectif : l’examen n’est valide que si le rapport de concentration du cortisol entre veine cave et veine surrénale dépasse un seuil de sélectivité (généralement ≥ 2) des 2 côtés. Si cette condition est remplie, on compare le rapport aldostérone sur cortisol entre les 2 veines surrénales ; le KTVS est latéralisé si ce rapport dépasse un seuil de latéralisation (généralement ≥ 4) [1, 2].

Cet examen doit être réalisé par un opérateur entraîné. En effet :

• il est difficile du fait de la petite taille et de l’angulation des veines surrénales. À l’hôpital européen Georges Pompidou, nous effectuons 80 à 100 KTVS par an avec un taux de succès de 88 %.
• Il est invasif. Une étude rétrospective regroupant les données de 20 centres et de 2 604 KTVS a montré un risque de rupture de la veine surrénale de 0,61 % (3).
• Il est mal standardisé. Certains préconisent la réalisation d’un cathétérisme simultané des 2 veines surrénales. D’autres préférèrent un cathétérisme séquentiel, habituellement sous perfusion d’ACTH pour stimuler au maximum la sécrétion des stéroïdes et réduire les fluctuations dues au stress. L’interprétation des résultats est variable selon les équipes avec des seuils de sélectivité et de latéralisation qui fluctuent considérablement en fonction des différents centres.

En 2008, les recommandations étaient de faire un KTVS à tous les patients candidats à une surrénalectomie (2). Cependant, cet examen est difficile à réaliser et à organiser (arrêt des traitements antihypertenseurs, hospitalisation, etc.) ;  alors peut-on y surseoir ?

• En présence de surrénales normales à l'examen tomodensitométrique (TDM) ? NON. En effet, dans une revue de la littérature publiée en 2009, parmi 160 patients ayant des surrénales normales au TDM, 77 présentaient une sécrétion latéralisée au KTVS, soit 48 % (4).
• En présence de surrénales hyperplasiques au TDM ? NON, pour les mêmes raisons. Ainsi parmi 187 patients avec des surrénales hyperplasiques au TDM, 87 avaient une sécrétion latéralisée, soit 46 % (4).
• En présence d’un nodule typique – 10 à 20 mm, densité inférieure à 10 UH avec une surrénale controlatérale normale – ? Cela dépend de l’âge. En effet, il a été montré qu’avant 40 ans, la présence d’un nodule typique était toujours associée à un KTVS latéralisé (5). Après 40 ans, la prévalence importante d’incidentalomes non sécrétant peut conduire à des interventions inutiles. Le KTVS est alors indispensable en préopératoire.
• Chez un patient qui ne souhaite pas ou ne peut pas être opéré ? OUI BIEN SÛR. La recherche de la latéralisation de la sécrétion d’aldostérone n’a de sens que si le patient est candidat à une intervention chirurgicale.

En conclusion, la présence de surrénales normales ou hyperplasiques au TDM ne permet pas de conclure à une forme bilatérale. En effet, dans 46 à 48 % des cas, la sécrétion peut être unilatérale ; il est donc indispensable de réaliser un KTVS chez les patients avec des surrénales normales ou hyperplasiques candidats à la chirurgie. En revanche, le KTVS peut être évité chez les patients de moins de 40 ans avec un nodule typique et ne doit pas être réalisé chez les patients qui ne sont pas candidats à la chirurgie.

Références bibliographiques

1. Rossi GP, Auchus RJ, Brown M et al. An expert consensus statement on use of adrenal vein sampling for the subtyping of primary aldosteronism. Hypertension 2014:63(1):151-60.

2. Funder JW, Carey RM, Fardella C et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(9):3266-81.

3. Rossi GP, Barisa M, Allolio B et al. The Adrenal Vein Sampling International Study (AVIS) for identifying the major subtypes of primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(5):1606-14.

4. Kempers MJ, Lenders JW, van Outheusden L et al. Systematic review: diagnostic procedures to differentiate unilateral from bilateral adrenal abnormality in primary aldosteronism. Ann Intern Med 2009;151(5):329-37.

 5. Küpers EM, Amar L, Raynaud A et al. A clinical prediction score to diagnose unilateral primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(10):3530-7.

Qualité de vie des patients atteints d’une maladie d’Addison
Laurence Guignat, Paris

L’endocrinologue est souvent très satisfait du traitement substitutif de l’insuffisance surrénale, qui “transforme” la vie du patient, ce d’autant que ce dernier aura erré pendant des mois avant que le diagnostic ne soit posé. Les enquêtes menées par les associations de patients reflètent ce dont ces derniers se plaignent en consultation : fatigue, manque d’énergie, difficultés à affronter les situations stressantes, etc. De nombreuses études depuis les années 1990 ont chiffré la qualité de vie liée à la santé au moyen d’échelles diverses chez les patients insuffisants surrénaliens. L’une des plus utilisées est le “Short Form 36” – SF-36 –, un auto-questionnaire de 36 questions regroupées en 8 dimensions correspondant chacune à un aspect différent de la santé : activité physique, limitations dues à l’activité physique, santé perçue, vitalité, vie et relations avec les autres, limitations dues à l’état psychique et santé psychique. Les scores sont moins bons chez les insuffisants surrénaliens (1, 2, 3). Certains facteurs sont associés à une moindre qualité de vie : le sexe féminin (comme dans la population générale !), l’âge jeune, un diabète de type 1 associé, etc.

Une équipe néerlandaise (4) a confirmé une altération de la qualité de vie chez 54 patients ayant une insuffisance surrénale périphérique appariés avec 54 sujets contrôles en s’appuyant sur le SF-36 et 4 autres auto-questionnaires (le MFI-20 – “Multidimensional Fatigue Inventory” –, qui évalue la fatigue ; l’EuroQoL-5D qui comporte 5 dimensions : mobilité, auto-soins, activités usuelles, douleur /inconfort et anxiété/dépression ; le “Notthingham Health Profile” qui comporte 6 dimensions : douleur, énergie, sommeil, réactions émotionnelles, isolement social et handicap ; le PSC-51 – “Physical Symptom Checklist” – couvrant 51 symptômes physiques diverses). Les insuffisants surrénaliens ont obtenu de moins bons scores que les contrôles avec le SF-36 (sur les échelles activité physique, limitation de l’activité physique, vie et relations avec les autres, vitalité et évolution de la santé perçue), le MFI-20 et l’EuroQoL-5D. Enfin, les patients avaient plus de symptômes généraux, neurologiques, génitaux, de dysautonomie et de thermophobie/frilosité par rapport aux sujets contrôles.

Les auteurs ont également soumis les patients à des questionnaires permettant de dépister les troubles anxieux et dépressifs. Les insuffisants surrénaliens avaient des scores plus élevés sur l’échelle d’irritabilité et la sous-échelle d’irritabilité somatique du MASQ-30 que les contrôles. Sur l’échelle HAD (Hospital Anxiety and Depression Scale), 11 % des patients avaient un score évocateur d’un trouble anxieux et 6 % avaient un score évocateur d’un trouble dépressif. Ces taux sont similaires à ceux des contrôles. Une étude danoise avait en revanche identifié un sur-risque de 2,7 d’être hospitalisé pour une dépression ou un trouble bipolaire chez des patients addisoniens par rapport à des patients souffrant d’arthrose (5). De plus, quelques cas de manifestations psychiatriques ont été rapportés chez des patients insuffisants surrénaliens traités (6).
L’originalité de cet article est de s’être intéressé aux traits de personnalités. Les résultats d’un test de dépistage des troubles de la personnalité (Dimensional Assessment of Personality Pathology) étaient comparables chez les patients et les contrôles, mais les sujets consommant de fortes doses d’hydrocortisone avaient plus de troubles de la personnalité. Ces patients surdosés avaient également une moins bonne qualité de vie et plus de symptômes de dépression, ce qui conforte le constat d’autres  publications (1, 7). L'interaction entre les traits de personnalité et le vécu et la gestion de la maladie chronique reste à déterminer.

Une meilleure appréciation des facteurs favorisant une moindre qualité de vie, comme le surdosage en hydrocortisone, peut permettre de cibler des programmes d’éducation thérapeutique du patient. Outre le traitement substitutif, il ne faut pas négliger l’aspect socio-économique, puisque quelques études ont identifié un risque plus élevé d’être sans emploi et de recevoir une pension d’invalidité (8, 9).

Références bibliographiques

1. Bleicken B, Hahner S, Loeffler M et al. Influence of hydrocortisone dosage scheme on health-related quality of life in patients with adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;72(3):297-304.

2. Erichsen MM, Løvås K, Skinningsrud B et al. Clinical, immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal insufficiency: observations from a Norwegian registry. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(12):4882-90.

3. Bleicken B, Hahner S, Loeffler M et al. Impaired subjective health status in chronic adrenal insufficiency: impact of different glucocorticoid replacement regimens. Eur J Endocrinol 2008;159(6):811-7.

4. Tiemensma J, Andela CD, Kaptein AA et al. Psychological morbidity and impaired quality of life in patients with stable treatment for primary adrenal insufficiency: cross-sectional study and review of the literature. Eur J Endocrinol 2014;171(2):171-82.

5. Thomsen AF, Kvist TK, Andersen PK, Kessing LV. The risk of affective disorders in patients with adrenocortical insufficiency. Psychoneuroendocrinology 2006;31(5):614-22.

6. Anglin RE, Rosebush PI, Mazurek MF. The neuropsychiatric profile of Addison's disease: revisiting a forgotten phenomenon.  J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2006;18(4):450-9.

7. Ragnarsson O, Mattsson AF, Monson JP et al. The relationship between glucocorticoid replacement and quality of life in 2737 hypopituitary patients.  Eur J Endocrinol 2014;171(5):571-9.

8. Lovas K, Loge JH, Husebye ES. Subjective health status in Norwegian patients with Addison's disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;56(5):581-8.

9. Hahner S, Loeffler M, Fassnacht M et al. Impaired subjective health status in 256 patients with adrenal insufficiency on standard therapy based on cross-sectional analysis. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(10):3912-22.

L’histoire naturelle des adénomes cortisoliques infracliniques s’écrit en 2014…
Antoine Tabarin, Bordeaux

Les “adénomes cortisoliques  infracliniques” (ACIC) sont des tumeurs bénignes du cortex surrénalien, le plus souvent découvertes fortuitement, et qui produisent du cortisol de manière autonome mais avec une intensité insuffisante pour entraîner un syndrome de Cushing clinique et biologique patent. Les ACIC posent 2 ordres de problèmes que sont les critères précis de leur diagnostic (non consensuels à ce jour) et de leur retentissement somatique. En clair : l’hypercortisolisme a minima dont ils sont responsables est-il délétère ?

Plusieurs études transversales cas-témoin ont mis en évidence un accroissement significatif de la tension artérielle, de la glycémie, du tour de taille, des indices biologiques d’insulino-résistance et autres facteurs de risque cardiovasculaire chez les patients présentant un ACIC comparativement à des sujets appariés sur le sexe, l’âge et l’indice de masse corporelle ou porteurs d’incidentalomes surrénaliens non sécrétant. Association statistique n’est pas synonyme de causalité et 2 types d'arguments complémentaires, difficiles à obtenir, sont indispensables pour répondre à la question du potentiel délétère des ACIC :  d’une part, des études de suivi pour appréhender l'histoire naturelle des patients et, d’autre part, l’étude de l’évolution des paramètres métaboliques et vasculaires après exérèse des ACIC. Si une étude d’intervention méthodologiquement irréprochable est toujours attendue, 3 études de suivi imposantes par leur effectif, leur durée et ne souffrant méthodologiquement que de leur caractère rétrospectif, apportent de nouveaux arguments. Une première série italienne de 206 patients suivis pendant un minimum de 5 ans objective une incidence accrue d’événements cardiovasculaires chez les patients porteurs d’ACIC comparativement à ceux porteurs d’adénomes non secrétants (20,5 % versus 8,4 %) [1]. Une constatation similaire est faite dans une seconde série italienne de 196 patients suivis pendant une médiane de 7,5 ans. Dans cette dernière, le risque cardiovasculaire augmente dès que la cortisolémie après freinage par la dexaméthasone est > 50 nmol/L et est également associée à une surmortalité d’origine cardiovasculaire (2) ! Enfin, dans une série anglaise de 272 patients porteurs d’incidentalomes, la mortalité d’origine cardiovasculaire et infectieuse s’accroît également de manière graduelle avec la valeur de la cortisolémie après freinage (3). Fait important, dans ces études, l'analyse statistique identifie la cortisolémie post-dexaméthasone comme un facteur de risque d'événement cardiovasculaire indépendant des autres facteurs de risque associés aux ACIC (HTA, diabète, etc.), ce qui soulève la possibilité d'une responsabilité physiopathologique du cortisol per se à l’instar de ce qui est décrit dans l’hyperaldostéronisme primaire.

Ces nouvelles informations renforcent donc considérablement l’hypothèse selon laquelle les ACIC seraient responsables d’un sur-risque cardiovasculaire. La démonstration formelle du potentiel délétère des ACIC nécessite également la réalisation d’études d’intervention contrôlées visant à montrer d'une part l’évolution favorable des facteurs de risque cardiovasculaires après exérèse de la lésion et, d'autre part, la démonstration que la chirurgie est plus bénéfique que le traitement médical des facteurs de risque associés aux ACIC. Celle-ci vient de démarrer en France…

Références bibliographiques

1. Morelli V, Reimondo G, Giordano R et al. Long-term follow-up in adrenal incidentalomas: an Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:827-34.

2. Di Dalmazi G, Vicennati V, Garelli S et al. Cardiovascular events and mortality in patients with adrenal incidentalomas that are either non-secreting or associated with intermediate phenotype or subclinical Cushing's syndrome: a 15-year retrospective study. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2(5):396-405.

3. Debono M, Bradburn M, Bull M et al. Cortisol as a marker for increased mortality in patients with incidental adrenocortical adenomas. J Clinical Endocrinol Metab 2014  Sep 19:jc20143007. [Epub ahead of print]

Hyperaldostéronisme primaire et horloge circadienne
Antoine Martinez, Clermont-Ferrand

La chronobiologie du cortisol, c’est-à-dire les processus conduisant à sa production rythmique, dépend d’une horloge centrale régulant l’axe corticotrope mais aussi d’une horloge périphérique interne à la surrénale, qui imprime son rythme par l’intermédiaire de gènes spécialisés codant des facteurs transcriptionnels dont l’expression oscille au cours du nycthémère. Cependant, les exemples manquent pour impliquer les acteurs de l’horloge dans la survenue de pathologies surrénaliennes. Les travaux de l’équipe du Pr H. Okamura de l’Université de Kyoto viennent éclairer cette question et curieusement pointent l’importance des régulateurs de l’horloge périphérique dans le fonctionnement harmonieux de la zone de production des minéralocorticoïdes.

L’altération de l’horloge circadienne chez la souris par l’invalidation génétique des oscillateurs et répresseurs transcriptionnels Cryptochrome (souris Cry-/-) induit un hyperaldostéronisme primaire (HAP) conduisant à une hypertension sensible au sel (1, 2). L’analyse du transcriptome des surrénales de ces souris n’a révélé qu’une seule anomalie majeure, la surexpression du gène Hsd3b6. Ce gène code une des deux isozymes (l’autre étant Hsd3b1) de la 3β-hydroxy-stéroïde-dehydrogénase (3β-HSD) essentielles à la production de toutes les hormones stéroïdes.  L’accroissement de l’expression de Hsd3b6 s’explique par la perte du rétrocontrôle rythmique qu’exercent les répresseurs Cry sur l’activateur transcriptionnel DBP (D Site of Albumine Promoter-Binding Protein). Les taux de DBP s’élèvent alors dans les souris Cry-/- et décuplent la transcription du gène Hsd3b6 sans affecter celle de Hsd3b1 qui est dépourvu d’élément de réponse à DBP (1).

Mais comment expliquer qu’une enzyme à l’origine de la biosynthèse de tous les stéroïdes actifs puisse spécifiquement affecter la biosynthèse des minéralocorticoïdes ? Les auteurs ont pu montrer que si l’isoforme Hsd3b1 est retrouvée dans l’ensemble du cortex, Hsd3b6 est restreinte à la zone glomérulée (ZG) et son immunomarquage révèle une hyperplasie bilatérale de la ZG chez les souris Cry-/-. Cette isoforme de 3β-HSD dédiée dans le cortex surrénal à la production d’aldostérone a été conservée par l’évolution. Chez l’homme, HSD3B1 et HSD3B2 remplissent respectivement les rôles de Hsd3b6 et Hsd3b1 chez la souris (1-3).

La perte de rythmicité et la dérépression du gène Hsd3b6 après invalidation des gènes de l’horloge Cry suffisent à induire un HAP chez la souris sans aucune modification de l’expression des autres acteurs de la stéroïdogenèse y compris de Cyp11b2, l’enzyme terminale et jusque là seul marqueur fonctionnel de la ZG. En accord avec ce rôle inédit dans la fonction de la ZG, les auteurs ont démontré la sensibilité de Hsd3b6 à l’angiotensine II (4). Tout ceci suggère 2 remarques importantes : 1) Hsd3b6 pourrait catalyser une étape limitante de la biosynthèse de l’aldostérone et 2) des anomalies de l’horloge périphérique pourraient être à l’origine de HAP idiopathiques.

En effet, grâce au développement d’anticorps très discriminants (HSD3B1 et HSD3B2 partagent 93 % d’identité !), les auteurs ont établi que les surrénales de patients atteints de HAP idiopathiques affichent (7/7) un fort immunomarquage HSD3B1 (5). À l’inverse, dans les adénomes de Conn, une néoplasie corticale à l’origine de HAP, le signal HSD3B1 est perdu et est substitué par une sur-représentation de HSD3B2 (8/8). Bien que les cohortes présentées soient de taille restreintes, ces résultats très originaux permettront, s’ils se confirment, d’envisager une dérégulation de l’horloge périphérique de la surrénale comme étiologie possible des HAP par hyperplasie bilatérale et le développement d’inhibiteurs spécifiques de l’isozyme HSD3B1 comme traitement spécifique de ces causes d’hypertension.

Références bibliographiques

1. Doi M, Takahashi Y, Komatsu R et al. Salt-sensitive hypertension in circadian clock-deficient Cry-null mice involves dysregulated adrenal Hsd3b6. Nat Med 2010;16(1):67-74.

2. Ota T, Fustin JM, Yamada H, Doi M, Okamura H. Circadian clock signals in the adrenal cortex. Mol Cell Endocrinol 20125;349(1):30-7

3- Yamamura K, Doi M, Hayashi H et al. Immunolocalization of murine type VI 3β-hydroxysteroid dehydrogenase in the adrenal gland, testis, skin, and placenta. Mol Cell Endocrinol 2014;382(1):131-8.

4. Ota T, Doi M, Yamazaki F et al. Angiotensin II Triggers Expression of the Adrenal Gland Zona Glomerulosa-Specific 3β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Isoenzyme through De Novo Protein Synthesis of the Orphan Nuclear Receptors NGFIB and NURR1. Mol Cell Biol 2014;34(20):3880-94.

5. Doi M, Satoh F, Maekawa T et al. Isoform-specific monoclonal antibodies against 3β-hydroxysteroid dehydrogenase/isomerase family provide markers for subclassification of human primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(2):E257-62.

ARMC5 torture aussi les méninges !
Les mutations du gène ARMC5 seraient à l’origine d’un nouveau type de néoplasie multiple
Hervé Lefebvre, Rouen

L’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales (HMBS), une cause rare de syndrome de Cushing d’origine primitivement surrénalienne, peut survenir isolément ou s’intégrer dans un syndrome tumoral plus complet comme la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 ou la polypose adénomateuse familiale. Malgré tout, la majorité des cas se présentent sous une forme sporadique apparemment indépendante de toute autre atteinte tumorale. Pendant longtemps, les mécanismes moléculaires à l’origine de la maladie sont restés inconnus. Les travaux pionniers d’André Lacroix avaient permis de montrer que la sécrétion de cortisol par les HMBS est régulée par des récepteurs membranaires, tels que les récepteurs du glucose dependent insulinotropic peptide (GIP) ou de l'hormone lutéïnisante (LH), dits illégitimes car exprimés de façon anormale par les tissus surrénaliens hyperplasiques. Plus récemment, des travaux menés par notre équipe ont révélé, au sein des HMBS, la présence aberrante d’adrénocorticotrophine (ACTH) dont la sécrétion locale apparaît contrôlée par les ligands des récepteurs illégitimes.

L’ensemble de ces observations suggère que la stéroïdogenèse des surrénales hyperplasiques est régulée de façon très complexe par des boucles paracrines intra-surrénaliennes soumises elles-mêmes à l’influence de facteurs régulateurs circulants comme le GIP ou la LH. Malgré tout, s’il est clair que ces mécanismes interviennent dans le développement de l’hypercortisolisme et constituent ainsi des cibles thérapeutiques attrayantes pour la prise en charge clinique du syndrome de Cushing, ils semblent constituer des évènements moléculaires de seconde ligne dans la genèse de la maladie. Fin 2013, les travaux de l’équipe de Jérôme Bertherat à l’Institut Cochin ont permis de montrer la présence de mutations germinales hétérozygotes du gène ARMC5 chez 55 % des patients atteints d’HMBS de forme principalement sporadique (1). ARMC5 semble se comporter comme un gène suppresseur de tumeur, comme le suggère la mise en évidence d’un second évènement mutationnel ou d’une perte d’hétérozygotie au sein des nodules d’hyperplasie corticosurrénalienne. Très rapidement, d’autres publications sont venues confirmer le rôle majeur d’ARMC5 dans la physiopathologie de l’HMBS, y compris dans sa forme familiale. En particulier, GA Alencar et al. (2) ont rapporté le cas d’une grande famille brésilienne au sein de laquelle les 16 patients atteints d’HMBS étaient tous porteurs de la même mutation hétérozygote d’ARMC5. En outre, certains sujets atteints par la maladie surrénalienne présentaient également un méningiome, laissant penser que les mutations ARMC5 pourraient être à l’origine d’un véritable syndrome tumoral associant HMBS et méningiome.

Cette question intrigante vient d’être abordée par une équipe allemande à travers l'étude d'un nouveau cas familial d'HMBS (3). Le développement de l'HMBS chez les membres de cette famille était clairement associé à la présence d'une mutation germinale hétérozygote du gène ARMC5. De façon similaire à ce qui avait été observé dans les publications antérieures, des mutations somatiques et/ou des pertes d'hétérozygotie touchant ARMC5 étaient notées dans les nodules d'hyperplasie surrénalienne. L'une des patientes était également porteuse d'un méningiome intra-crânien. L'étude moléculaire de la tumeur a pu mettre en évidence une mutation somatique d'ARMC5 aboutissant à une inactivation bi-allélique du gène. Ces résultats passionnants indiquent qu'ARMC5 semble donc se comporter comme un gène suppresseur de tumeur également au niveau méningé et ses mutations prédisposeraient bien au développement d'un syndrome tumoral associant HMBS et méningiome. La démonstration plus ancienne de la forte expression d'ARMC5 dans les cellules arachnoïdiennes à partir desquelles les méningiomes sont issus, est également cohérente avec ces données (4).

La réalité de ce nouveau syndrome tumoral génétiquement déterminé devra être confirmée par des études cliniques axées notamment sur le dépistage du méningiome chez les patients atteints d'HMBS et porteurs ou non de mutations ARMC5. La rareté de l'affection imposera sans nul doute d'avoir recours à des études collaboratives internationales multicentriques s'appuyant notamment sur des réseaux de recherche dédiés aux néoplasies surrénaliennes comme le réseau européen Ens@t. Enfin, au-delà de l'endocrinologie, la découverte de nos collègues allemands pose également la question de l'implication d'ARMC5 dans la genèse de certains cas de méningiomes isolés. Il est donc possible qu'ARMC5 suscite à terme, chez nos collègues neurologues et neurochirurgiens, un intérêt aussi vif que celui manifesté à l'heure actuelle par la communauté endocrinologique.

Références bibliographiques

1. Assié G, Libé R, Espiard S et al. ARMC5 mutations in macronodular adrenal hyperplasia with Cushing's syndrome. N Engl J Med 2013;369(22):2105-14.

2. Alencar GA, Lerario AM, Nishi MY et al. ARMC5 mutations are a frequent cause of primary macronodular adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab, 2014;99(8):E1501-9.

3. Elbelt U, Trovato A, Klotz M et al. Molecular and Clinical Evidence for an ARMC5 Tumor Syndrome: Concurrent Inactivating Germline and Somatic Mutations are Associated with both Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia and Meningioma. J Clin Endocrinol Metab 2014;3:jc20142648.

4. Aarhus M1, Helland CA, Lund-Johansen M, Wester K, Knappskog PM. Microarray-based gene expression profiling and DNA copy number variation analysis of temporal fossa arachnoid cysts. Cerebrospinal Fluid Res 2010;7:6.

Première étude de génomique intégrée du corticosurrénalome : révélation  de mécanismes moléculaires et de nouveaux gènes, et développement d’une classification moléculaire des tumeurs de la surrénale
Jérôme Bertherat, Paris

Le corticosurrénalome est une tumeur rare, dont le pronostic, bien que globalement sombre, est hétérogène. Outre la dissémination métastatique, la morbidité liée au corticosurrénalome peut aussi être secondaire à la sécrétion de stéroïdes (cortisol, androgènes et minéralocorticoïdes). Les traitements médicaux de ce cancer manquent cruellement pour les formes métastatiques, et mieux comprendre la genèse de ces tumeurs est important pour progresser sur sa classification et son traitement. Les connaissances sur la génétique moléculaire du cancer de la corticosurrénale ont longtemps été possibles avant tout par l’étude de rares formes familiales. La démarche consistait alors à rechercher dans le génome du tissu des tumeurs sporadique, l’anomalie génétique identifiée en germinal dans les maladies familiales. Cette approche a permis de révéler le rôle du gène suppresseur de tumeur TP53 et son locus 17p13 impliqué dans le syndrome de Li-Fraumeni, le gène du facteur de croissance IGF-2 et son locus 11p15 impliqué dans le syndrome de Beckwith-Wiedmann, et plus récemment le gène CTNNB1 codant la ß-caténine impliquée dans la polypose familiale comme cible du gène APC.

Plus récemment, l'application des outils de la génomique a permis d'étudier sur l'ensemble du génome les modifications d'expression des gènes ou les anomalies génétiques ou épigénétiques de l'ensemble du génome tumoral. Parmi ces approches, le séquençage dit de nouvelle génération, ou à haut débit, permet de séquencer sur un échantillon l’ensemble de la partie codante du génome (“exome”). Dans des cancers fréquents, ces approches sur les dix dernières années se sont révélées très efficaces pour progresser dans les mécanismes moléculaires de la tumorigénèse, identifier de nouveaux gènes et progresser dans la classification moléculaire de différents cancers et hémopathies. Dans les tumeurs de la corticosurrénale ces techniques ont été plus récemment appliquées.

Dans le cadre d’un travail du réseau national COMETE (COrtico et MEdullosurrénale, Tumeurs Endocrines) et européen ENSAT (European Network for the Study of Adrenal Tumor), coordonné par une équipe de l’Institut Cochin (centre expert INCa Cancers Rares de la Surrénale), a été réalisée la première étude de génomique intégrée du corticosurrénalome (1). Ce projet a été développé en partenariat avec la Ligue contre le cancer, dans le cadre du programme Carte d’identité des tumeurs.

Cette étude a inclus 130 corticosurrénalomes, répartis en une cohorte d’une cinquantaine de cancers recrutés, analysés par séquençage d’exome, transcriptome, miRNome, méthylome, et puces SNP (single nucleotide polymorphysm), et une cohorte de 77 cancers analysée par séquençage et par puce SNP.

De cette étude, il ressort l’existence de 2 types moléculaires de corticosurrénalomes, l’un de pronostic relativement favorable après une chirurgie complète, l’autre de pronostic beaucoup plus réservé. Ces 2 types moléculaires correspondent à 2 maladies différentes. Le type associé à un mauvais pronostic est caractérisé par un taux de mutations plus élevé, incluant des altérations récurrentes dans un petit groupe de gènes soit déjà connus pour leur implication dans le corticosurrénalome (CTNNB1, TP53, CDKN2A, RB1, MEN1), soit nouveaux (ZNRF3, DAXX, TERT, et MED12). ZNFR3 apparait notamment dans cette étude comme un nouveau gène du cancer, suppresseur de tumeur probablement relié à la voie Wnt/ß-caténine. D’autres anomalies moléculaires caractérisent ce groupe de mauvais pronostic, notamment une hyperméthylation fréquente des ilôts CpG des régions promotrices des gènes, et une signature transcriptome spécifique. Le type de corticosurrénalome de bon pronostic est caractérisé par un moindre taux de mutation, et surtout par une signature de microARN spécifique, associant la surexpression de 11 microARN issus d’une région du chromosome X (miR 506-514), et la répression d’un autre groupe de 54 microARN issus d’une région du chromosome 14q (groupe DLK1-MEG3).

Ce travail ouvre des perspectives cliniques à court terme, notamment de pouvoir prédire le pronostic associé à une tumeur après la chirurgie de la lésion, la possibilité de stratifier les études cliniques sur les types tumoraux, et à terme, identifier des cibles thérapeutiques spécifiques de chacun des sous-groupes. Il s’agit d’un pas important dans le développement d’une médecine personnalisée toujours difficile à aborder dans les cancers rares. Les implications de ces découvertes, notamment du nouveau gène suppresseur de tumeur ZNFR3 seront importantes à suivre. 

Ce travail est une illustration de recherche translationnelle, et montre l’importance des réseaux de recherche multidisciplinaire et multicentrique nationaux et internationaux, en particulier dans les tumeurs rares.

Références bibliographiques

1. Assié G, Letouzé E, Fassnacht M et al. Integrated genomic characterization of adrenocortical carcinoma.  Nat Genet 2014;46(6):607-12.

L'association Surrénales et la recherche Claudine Colin

L'association Surrénales a 18 ans d'existence et rassemble les patients atteints de maladies des glandes surrénales ainsi que leurs familles.

L'un des objectifs de l'association Surrénales est de soutenir la recherche pour les maladies des surrénales.

L'aide financière à la recherche depuis 2005 a été de 1 500 à 150 000 euros.

• 2005, deux bourses de recherche de 1 500 euros, l'une intitulée “effets des mutations inactivatrices de la sous-unité régulatrice R1A et de la PKA responsables de la dysplasie micronodulaire pigmentée des surrénales et du complexe de Carney sur la régulation de la voie de signalisation de l’AMPc” (Institut Cochin) et l'autre intitulée “Études de formes rares d’hyperplasies congénitales des surrénales et de la pathologie humaine liée au gène SF1” (Biologie moléculaire, CHU de Lyon).
• 2006, un don dédié pour l'hyperplasie congénitale des surrénales de 150 000 euros a permis de financer un projet de recherche sur 3 ans (Groupe hospitalier de la Pitié-Salpêtrière).
• 2007, un don dédié fléché de 70 000 euros pour la construction et la validation d'un modèle de prédiction de la taille adulte dans le cas de l’hyperplasie congénitale des surrénales (Endocrinologie pédiatrique, CHU de Lyon).
• 2008, deux bourses de 6 000 euros, l'une pour l'étude longitudinale de qualité de vie pour les maladies des surrénales (Hôpital Cochin) et l'autre pour un essai multicentrique évaluant l'impact de l'exerèse chirurgicale des adénomes cortisoliques infracliniques (ACIC) sur l'hypertension artérielle et le risque cardiovasculaire (Endocrinologie, CHU de Bordeaux).
• 2010, un don de 6 000 euros pour un Projet de recherche concernant l'autotransplantation de cellules cortiosurrénaliennes normales ou génétiquement modifiées (Inserm U 1036, Grenoble).
• 2011, deux dons de 4 000 euros, l'un pour le rôle des mastocytes dans la physiopathologie de l’hyperaldostéronisme primaire (Inserm U982 Rouen) et l'autre pour une étude permettant d'améliorer le diagnostic positif de l'hyperaldostéronisme primaire (Endocrinologie, CHU de Limoges).
• 2012, un don de 15 000 euros d'un mécennat d'entreprise ciblé pour le syndrome de Cushing a permis un don global de 21 200 euros à 3 équipes répartis en :

• 5 500 euros pour les conséquences du Cushing sur le fonctionnement ovarien chez la femme jeune (Endocrinologie, CHU de Bicêtre) ;
• 5 700 euros pour l'évaluation exhaustive du taux de récidive à 5 ans et des facteurs prédictifs de récidive chez les patients des 5 principaux centres du registre national français (Endocrinologie, CHU de Grenoble) ;
• 10 000 euros pour le syndrome de Cushing et la qualité de vie après surrénalectomie bilatérale (Endocrinologie, CHU de Lyon).

• 2014, un don de 10 000 euros pour un projet intitulé “microARNs circulants et corticosurrénalome : perspectives diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques” (Inserm U 1036, Grenoble).

L'association Surrénales a également apporté son soutien financier à des publications :

• 2007, 3 000 euros pour une recherche sur l’utilisation d’un dosage de base simple de sulfate de DHEA pour écarter une insuffisance surrénale primitive ou secondaire, chez des patients ayant une suspicion de ce type de diagnostic (Endocrinologie, CHU de Bicêtre) ;
• 2009, 2 000 euros pour la découverte d'une nouvelle cause génétique d'hyperplasie bilatérale des surrénales (Inserm U 693, Bicêtre).
• 2011, 2 000 euros pour l'épidémiologie du phéochromocytome et du paragangliome fonctionnel dans les départements Marne et Ardennes entre 1988 et 2008 (Endocrinologie, CHU de Reims).

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