Chez les mammifères femelles, la fonction reproductive dépend d’horloges biologiques synchronisées par le cycle lumière/obscurité. Chez les femmes, un nombre croissant d’études signalent un impact négatif des environnements chronodisruptifs, comme le travail posté / de nuit, sur la fertilité [1].

Le suivi longitudinal du cycle estrien et de la sécrétion de LH chez des souris femelles adultes soumises à différents protocoles de déphasage a permis aux chercheurs de l’Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives de Strasbourg de montrer qu’une avance ou un retard de phase unique perturbe peu le cycle reproducteur tandis qu’un décalage chronique altère fortement la régularité des cycles estriens, la sécrétion préovulatoire de LH et la fertilité [2].

Ces données fondamentales démontrent un impact négatif de la perturbation chronique des cycles journaliers sur l'axe reproducteur des souris femelles. Une extrapolation de ces données fondamentales chez la femme, notamment dans un contexte de travail posté, est à l’heure actuelle prématurée. Cependant, au vu des résultats, une étude prospective chez la femme apparaît indispensable.

[1] Simonneaux V, Bahougne T. (2015). A multi-oscillatory circadian system times female reproduction. Front. Endocrinol. (Lausanne) 6:157.

[2] Bahougne T, Kretz M, Angelopoulou E, Jeandidier N, Simonneaux V (2020). Impact of circadian disruption on female mice reproductive function. Endocrinology 161:bqaa028.

Le traitement par glucocorticoïdes (GC) est responsable d’une situation paradoxale : une augmentation du risque cardio-vasculaire (CV) en dépit d’une diminution de la concentration en HDL-cholestérol (HDL-C). La fonctionnalité des HDL, et notamment leur capacité d’efflux du cholestérol, est aujourd’hui considérée comme un meilleur reflet de leurs capacités cardio-protectrices que leur concentration plasmatique. Une étude récente menée par le Dr Bouillet, membre de l’unité Inserm LNC-1231 (Université de Bourgogne), lors d’un stage postdoctoral au sein de l’unité Inserm-UMR_S938 du Centre de Recherche Saint-Antoine, dirigée par le Pr Fève, s’est intéressée à l’effet des GC sur la fonctionnalité des HDL (efflux de cholestérol) [1].

Dans cette étude, les chercheurs montrent, pour la première fois, que l’efflux de cholestérol est diminué sous l’effet des GC malgré une élévation du taux de HDL-C chez des patients traités par GC au long cours et dans un modèle murin.

Les résultats suggèrent que les GC stimulent l’activité LCAT, responsable d’un enrichissement des particules HDL en esters de cholestérol. Il en résulte une augmentation de la taille des HDL, et ainsi une diminution des capacités d’efflux de cholestérol vers les HDL. Comme il a été démontré que l’efflux de cholestérol médié par les HDL était inversement associé au risque CV, ces résultats suggèrent fortement l’implication de l’altération de l’efflux de cholestérol dans l’augmentation du risque CV observé chez les patients traités par GC.

[1] Bouillet B, Gautier T, Denimal D, Samson M, Masson D, Pais de Barros JP, Maquart G, Xolin M, Grosfeld A, Dalle H, Vergès B, Moldes M, Fève B. (2020) Glucocorticoids impair HDL-mediated cholesterol efflux besides increased HDL cholesterol concentration: a proof of concept. Eur. J. Endocrinol. 183:297-306.

La voie de signalisation Hippo est une cascade de kinases dans laquelle LATS1 et LATS2 phosphorylent et inactivent les co-activateurs transcriptionnels YAP et TAZ afin de réguler la prolifération cellulaire, la différenciation et l’apoptose.

Au département de biomédecine vétérinaire de l’Université de Montréal, le Pr Boyer et son équipe ont récemment démontré que LATS1/2 sont indispensables pour maintenir l’identité des cellules adrénocorticales durant le développement embryonnaire en utilisant un modèle de souris dans lequel Lats1/2 sont conditionnellement inactivés dans les tissus stéroïdiens [1]. En l’absence de Lats1/2, les cellules de l’adrénocortex acquièrent des propriétés myofibroblastiques et perdent progressivement leur capacité de stéroïdogenèse, causant une insuffisance surrénalienne fatale vers 2 à 3 semaines d’âge tant chez les mâles que les femelles [1]. Ces résultats révèlent un nouveau rôle de la voie Hippo dans le développement surrénalien.

[1] Menard A, Abou Nader N, Levasseur A, St-Jean G, Le Roy MLG, Boerboom D, Benoit-Biancamano MO, Boyer A (2020). Targeted disruption of Lats1 and Lats2 in mice impairs adrenal cortex development and alters adrenocortical cell fate. Endocrinology 161:1-15.

Le carcinome de la corticosurrénale, ou cortico-surrénalome (CCS), est un cancer rare de pronostic sombre, avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 40 %. La complexité et l’hétérogénéité des altérations moléculaires du CCS rendent le pronostic difficile à établir à l’échelle individuelle.

Dans la continuité de ses travaux sur le rôle des microARN (miR) dans la physiopathologie du CCS [1], le laboratoire Biologie du Cancer et de l’Infection (UMR1036, CEA Grenoble) a montré que miR-483-5p, dosé au cours des 3 mois post-chirurgie dans le sérum des patients, est un facteur pronostique péjoratif de survie sans récidive et de survie globale. De plus, miR-483-5p est apparu comme un facteur pronostique indépendant, dont la performance est supérieure à celle de la taille de la tumeur, du stade ENSAT et de l’index de prolifération Ki67 [2]. Ce test, qui reste à valider sur des cohortes indépendantes, ouvre la perspective d’une intégration des miR en routine clinique pour le diagnostic/pronostic du CCS.

[1] Agosta C, Laugier J, Guyon, L, Denis J, Bertherat J, Libe R, Boisson B, Sturm N, Feige JJ, Chabre O, Cherradi N (2018) MiR-483-5p and miR-139-5p promote aggressiveness by targeting N-myc downstream-regulated gene family members in adrenocortical cancer. Int. J. Cancer. 143:944-957.

[2] Oreglia M, Sbiera S, Fassnacht M, Guyon L, Denis J, Cristante J, Chabre O, Cherradi N (2020). Early postoperative circulating miR-483-5p is a prognosis marker for adrenocortical cancer. Cancers (Basel) 12:724.

L’étomidate est un hypnotique et anticortisolique puissant par inhibition de la 11-béta-hydroxylase surrénalienne. Son administration en soins intensifs est efficace dans le traitement du Syndrome de Cushing sévère (SCS). Récemment, ce traitement a été proposé à plus faibles doses dans des unités non-intensives [1], sans qu’une comparaison entre les deux approches ait été faite en termes d'efficacité et d'innocuité.

Les équipes d’Endocrinologie des Cliniques Universitaires St-Luc et Erasme à Bruxelles, et St-Pierre à Ottignies, ont comparé l’évolution de patients avec SCS d’origine oncologique, traités par étomidate à dose de départ haute aux soins intensifs (groupe HD, 4 patients) ou basse en unité non-intensive (groupe LD, 10 patients) [2]. L’étomidate a permis de réduire la cortisolémie sous la valeur cible chez tous les patients, plus rapidement dans le groupe HD que LD (1 versus 3 jours en médiane). Cependant, tous les patients du groupe HD ont développé une hypocortisolémie alors qu’aucun patient dans le groupe LD n’a eu besoin de traitement substitutif par hydrocortisone. Aucun patient n’est décédé de complications de son SCS ou du traitement durant l'administration d'étomidate.

Ces données confortent le fait que, dans le SCS, les patients ne nécessitant pas de mesure thérapeutique invasive peuvent être traités par de faibles doses d’étomidate en unité non-intensive dans des centres spécialisés dans la prise en charge de cette pathologie complexe.

[1] Soh LM, Gunganah K, Akker SA, Jones P, Khachi H, Dodzo K, and Drake W (2012). Etomidate in the emergency management of hypercortisolemia. Eur. J. Endocrinol. 167:727-729.

[2] Constantinescu SM, Driessens N, Lefebvre A, Furnica RM, Corvilain B, Maiter D (2020). Etomidate infusion at low doses is an effective and safe treatment for severe Cushing's syndrome outside intensive care. Eur. J. Endocrinol. 183:161-167.

Il est important de déterminer les facteurs associés à l’apparition d’un pré-diabète et diabète de type 2 (DT2) pour améliorer les stratégies de prévention actuelles et pour une meilleure compréhension de la maladie.

Les chercheurs de l’Unité Inserm 1116, CIC 1433, CHRU de Nancy ont étudié les facteurs (cliniques, protéiques circulants et génétiques) associés au nouveau pré-diabète et au DT2 dans une cohorte familiale initialement saine (sans diabète) avec un long suivi (cohorte STANISLAS) [1]. 1506 participants ont assisté à la fois à la visite 1 et à la visite 4, séparées par 20 ans.

La PAPP-A (pappalysine-1) est la seule protéine circulante associée à l'apparition à la fois du pré-diabète et du DT2 avec des associations persistantes à la visite 4. L'héritabilité du PAPP-A en circulation est estimée à 44%. Dans l’analyse GWAS, le SNP rs634737 est associé au PAPP-A. En conclusion, la PAPP-A circulante, qui a une composante génétique importante, est associée à la fois au développement et à la présence de pré-diabète et de DT2.

[1] Ferreira J, Lamiral Z, Xhaard C, Duarte K, Bresso E, Devignes MD, Le Floch E, Dandine Roulland C, Deleuze JF, Wagner S, Guerci B, Girerd N, Zannad F, Boivin JM, Rossignol P (2020) Circulating plasma proteins and new-onset diabetes in a population-based study: proteomic and genomic insights from the STANISLAS cohort. Eur. J. Endocrinol. 183:285-295.

La dystrophie myotonique de Steinert (DM) est une maladie sévère autosomique dominante caractérisée principalement par une myotonie. Il a souvent été évoqué l’existence d’un hypogonadisme chez l’homme mais peu de données sont disponibles. Dans le cadre du Diagnostic génétique pré implantatoire (DPI) la prise en charge de couples ayant un risque de transmettre une myotonie de Steinert est assez fréquente. Ce qui a permis à l’équipe de Nelly Frydman de mener une étude observationnelle rétrospective portant sur l'impact de la maladie sur la qualité du sperme et de comparer les issues des tentatives de DPI entre les couples dont l’homme ou la femme était atteint [1].

Trois groupes ont été constitués : patients masculins atteints de DM (n = 18),  conjoints non affectés de femmes atteintes de DM (n = 30) et patients fertiles ayant congelé du sperme avant vasectomie  (n = 33).

Les patients atteints de DM présentent un volume de sperme et une mobilité spermatique réduits comparé aux deux autres groupes. De plus chez les patients atteints, le nombre médian de spermatozoïdes progressifs est inférieur aux deux autres groupes. Enfin, la mobilité spermatique est inversement corrélée au nombre de répétitions de CTG au sein du gène DMPK. Après DPI, le taux cumulé de naissances vivantes obtenues par transfert d’embryon est similaire entre les couples composés d’un homme atteint (32%) ou d’une femme atteinte (27%).

Le suivi des patients atteints de myotonie de Steinert devrait comprendre la réalisation d’un spermogramme afin de pouvoir réaliser une cryoconservation du sperme si les paramètres spermatiques sont altérés ou si ils s’altèrent au cours du temps.

[1] Puy V, Mayeur A, Levy A, Hesters L, Raad J, Monnot S, Steffann J, and Frydman N (2020). CTG expansion in the DMPK gene: semen quality assessment and outcome of preimplantation genetic diagnosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 105:1137-1144.

La sécrétion d’aldostérone est contrôlée par le système rénine-angiotensine (SRA) et, dans une moindre mesure, par le potassium plasmatique. Toutefois, les inhibiteurs pharmacologiques du SRA n’induisent qu’une baisse partielle et transitoire de la production d’aldostérone, ce qui suggère l’existence d’autres mécanismes physiologiques de régulation de la synthèse d’aldostérone.

L’équipe rouennaise coordonnée par Hervé Lefebvre (Inserm U1239, Université de Rouen, CHU de Rouen) rapporte que la substance P (SP), libérée par des fibres nerveuses innervant le cortex surrénalien humain, stimule la sécrétion d’aldostérone par le biais du récepteur NK1 couplé à la voie de signalisation intra-cellulaire ERK [1]. Chez des volontaires sains, l’administration d’un antagoniste NK1, l’aprépitant, réduit la production journalière d’aldostérone d’environ 30%. Plus précisément, l’aprépitant abaisse l’aldostéronémie en position couchée sans affecter les taux circulants d’aldostérone mesurés en position debout.

L’action de la SP sur la sécrétion d’aldostérone apparaît donc complémentaire de celle exercée par le SRA. Le contrôle nerveux SP-ergique de la production de minéralocorticoïde pourrait contribuer à l’hyperaldostéronisme associé à l’activation du système nerveux autonome rencontré dans le syndrome métabolique ou le syndrome des apnées du sommeil. Ces données suggèrent également que les antagonistes NK1, actuellement utilisés comme anti-émétiques, pourraient venir compléter à l’avenir l’arsenal des médicaments anti-aldostérone.

[1] Wils J, Duparc C, Cailleux AF, Lopez AG, Guiheneuf C, Boutelet I, Boyer HG, Dubessy C, Cherifi S, Cauliez B, Gobet F, Defortescu G, Ménard JF, Louiset E, Lefebvre H (2020). The neuropeptide substance P regulates aldosterone secretion in human adrenals. Nat. Commun. 11:2673.

Le syndrome de Cushing paranéoplasique ou sécrétion ectopique d'ACTH est une entité très rare et donc assez mal connue des endocrinologues. En témoigne le peu de séries publiées sur ce thème (six convaincantes depuis 1969 !) et qui contraste avec le nombre plus important de « reviews » qui lui est consacré ! Antoine Tabarin du CHU de bordeaux et Jacques Young du CHU de Bicêtre ont eu pour ambition d’écrire une revue basée sur une analyse exhaustive de la littérature et surtout leur expérience de 30 ans de cette pathologie [1]. Les auteurs ont souhaité proposer des éléments opérationnels utilisables dans la pratique courante.

S’il n’y avait qu’un élément à retenir ce serait que le syndrome de Cushing paranéoplasique est bien souvent une authentique urgence endocrinienne mettant en jeu à court terme le pronostic vital du fait des complications de l'hypercortisolisme intense. Par conséquent, l'attitude diagnostique et thérapeutique doit être très différente de celle habituellement conduite dans le syndrome de Cushing et qui comporte de multiples explorations radiologiques et tests endocriniens dont la réalisation est chronophage.

Les auteurs insistent sur la recherche systématique des complications avec une check-list pour les prévenir ou les traiter et la réalisation simultanée de l'enquête étiologique qui doit être réduite aux éléments essentiels afin de débuter un traitement spécifique ou symptomatique (traitement médical anticortisolique) dans les 24-48 heures. Ainsi, les tests dynamiques souvent n'auront pas leur place et quelques dosages plasmatiques du cortisol et de l'ACTH sur 24 heures peuvent être suffisants. De même l'IRM hypophysaire n'est pas prioritaire du fait de la très forte probabilité de syndrome de Cushing paranéoplasique en face d'un hypercortisolisme intense et la première imagerie sera plutôt le scanner cervico-thoraco-abdomino-pelvien.

Idéalement, et en regard de la rareté de la pathologie, cette enquête sera conduite en milieu très spécialisé et souvent en collaboration étroite avec la réanimation médicale. De nombreux autres messages utiles à l'endocrinologue sont évoqués notamment dans l'algorithme d'exploration radiologique et pour la thérapeutique à court terme.

[1] Young J, Haissaguerre M, Viera-Pinto O, Chabre O, Baudin E and Tabarin A (2020). Management of endocrine disease: Cushing's syndrome due to ectopic ACTH secretion: an expert operational opinion. Eur. J. Endocrinol. 182:R29-R58.

Le tissu adipeux est un site de transformation locale des stéroïdes tels que les estrogènes et les glucocorticoïdes. Ces hormones jouent un rôle dans la physiologie du tissu adipeux, mais il y a peu de données sur leur contribution réelle dans les pathologies hormonales comme le cancer du sein.

Dans une publication récente [1], des chercheurs de l’Université Laval, en collaboration avec leurs collègues de l’Université d’Édimbourg, ont mesuré la quantité d’estrogènes, de glucocorticoïdes ainsi que l’expression de leurs enzymes de conversion dans le tissu adipeux mammaire de femmes avec ou sans cancer du sein, et ce en utilisant une nouvelle méthode LC-MS/MS récemment publiée [2].

L’étude montre que malgré une expression des enzymes de conversion stéroïdogénique plus élevée chez les femmes ayant un cancer du sein et une association positive entre les deux principales enzymes de conversion, l’aromatase et la 11 béta-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1, la quantité d’estrogènes et de glucocorticoïdes diminue dans le gras mammaire en fonction de l’augmentation de la taille tumorale. Ces résultats suggèrent indirectement que ces concentrations plus faibles pourraient refléter une captation plus importante des hormones stéroïdiennes du tissu adipeux par la tumeur.

[1] Laforest S, Pelletier M, Denver N, Poirier B, Nguyen S, Walker BR, Durocher F, Homer NZM, Diorio C, Andrew R, Tchernof A. (2020). Estrogens and glucocorticoids in mammary adipose tissue: Relationships with body mass index and breast cancer features. J. Clin. Endocrinol. Metab. 105:e1504-e1516.

[2] Laforest S, Pelletier M, Denver N, Poirier B, Nguyen S, Walker BR, Durocher F, Homer NZM, Diorio C, Tchernof A, Andrew R. (2019). Simultaneous quantification of estrogens and glucocorticoids in human adipose tissue by liquid-chromatography-tandem mass spectrometry. J. Ster. Biochem. Mol. Biol. 195:105476.