Certaines études ont montré une association entre syndrome métabolique (SM) et troubles de la fertilité chez l’homme. De façon intéressante, quelques travaux ont mis en évidence l’expression de plusieurs adipokines et de leurs récepteurs dans les cellules de Leydig, les cellules de Sertoli et les spermatozoïdes [1]. Ainsi, les adipokines du plasma séminal pourraient être des acteurs privilégiés de la relation entre SM et fertilité.

Une équipe du Centre de Recherche Saint-Antoine, Inserm UMRS 938, dirigée par le Pr Bruno Fève, dans le cadre du PHRC Metasperme piloté par le Pr Rachel Levy, a montré que sur 160 hommes partenaires de couples infertiles, un sur trois présente un SM et que celui-ci est associé à une durée d’infertilité plus élevée bien qu’en l’absence d’altérations des paramètres spermatiques objectivables [2]. Les concentrations circulantes d’adiponectine sont plus élevées et les séminales deux fois moindres chez les sujets sans SM. L’élévation des concentrations circulantes d’IL-6 et de CRP, traduisant une inflammation de bas de grade, est associée à une altération de la mobilité progressive. En revanche, alors que les concentrations d’IL-6 séminale sont dix fois plus élevées que dans le sérum, elles sont associées à une meilleure mobilité progressive suggérant un rôle local bénéfique de l’IL-6 sur la qualité spermatique. Cet effet pourrait passer par la stimulation de l’AMPK qui est un acteur de la mobilité flagellaire.

De nouvelles études sont nécessaires afin d’explorer les rôles précis des adipokines dans la reproduction masculine, en particulier dans le cadre du SM.

[1] Dupont J, Pollet-Villard X, Reverchon M, Mellouk N, Levy R (2015). Adipokines in human reproduction. Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 24:11-24.

[2] Elfassy Y, Bongrani A, Levy P, Foissac F, Fellahi S, Faure C, McAvoy C, Capeau J, Dupont J, Fève B, Levy R, Bastard JP; Metasperme group (2020). Relationships between metabolic status, seminal adipokines, and reproductive functions in men from infertile couples. Eur. J. Endocrinol. 182:67-77.

L’insuffisance ovarienne primaire (IOP) est une pathologie touchant environ 1% des femmes avant l’âge de 40 ans. L’étiologie génétique est de plus en plus explorée grâce aux technologies de séquençage haut débit. L’analyse de l'exome de 69 patientes a révélé 55 variants dans 49 gènes et a confirmé la nature polygénique de cette pathologie [1].

Des modèles animaux ont suggéré un lien entre maintien de la réserve ovarienne et autophagie, un processus de dégradation lysosomale. L’équipe d’Isabelle Beau (Inserm U1185) a effectivement découvert des mutations des gènes ATG7 et ATG9 (Autophagy Related Genes) chez 2 patientes. Les protéines mutées sont responsables d’un déficit en autophagie nécessaire à la survie des follicules primordiaux [2].

Par ailleurs, des variants des gènes codant les récepteurs BMPR1A et BMPR1B ont été identifiés et caractérisés par des études fonctionnelles montrant l’altération de l'activité des protéines. Ces données sont soutenues par le phénotype des modèles de souris Bmpr1a-/- et Bmpr1b-/- qui développent une infertilité due à une diminution de l’ovulation et à un défaut d’expansion du cumulus respectivement [3].

Ces deux études montrent, pour la première fois, que des mutations de gènes altérant l'autophagie ou codant pour des récepteurs des BMP sont de nouvelles causes d'IOP.

[1] Patiño LC, Beau I, Carlosama C, Buitrago JC, González R, Suárez CF, Patarroyo MA, Delemer B, Young J, Binart N, Laissue P (2017). New mutations in non-syndromic primary ovarian insufficiency patients identified via whole-exome sequencing. Hum Reprod. 32:1512-1520.

[2] Delcour C, Amazit L, Patiño LC, Magnin F, Fagart J, Delemer B, Young J, Laissue P, Binart N, Beau I (2019). ATG7 and ATG9A loss-of-function variants trigger autophagy impairment and ovarian failure. Genet. Med. 21:930-938.

[3] Renault L, Patiño LC, Magnin F, Delemer B, Young J, Laissue P, Binart N, Beau I (2020). BMPR1A and BMPR1B missense mutations cause primary ovarian insufficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 105: e1449-e1457.

Dans la littérature, les taux de complications (paralysie récurrentielle, hypoparathyroïdie) post-thyroïdectomie sont évalués mais leur véritable impact est très peu abordé. Une seule étude prospective sur le sujet a été conduite pour rechercher l’impact de la thyroïdectomie. Celle-ci a montré une amélioration de la qualité de vie (QOL) mais l’impact des complications sur la QOL n’a pas été étudié [1].

Dans un travail récent dirigé par le Dr Blanchard et le Pr Mirallié (Service de Chirurgie Cancérologique Digestive et Endocrinienne du CHU de Nantes) les chercheurs ont évalué l’impact de la thyroïdectomie totale pour pathologie bénigne sur la QOL à 6 mois en recherchant des facteurs pronostiques [2]. Cette étude multicentrique (CHU Angers, Limoges, Lyon, Nancy, Nantes et Pitié Salpétrière) a inclus 800 patients. A 6 mois, il existe une amélioration significative de la QOL. Les complications (paralysie récurrentielle et hypoparathyroïdie) ne ressortent pas comme des facteurs prédictifs de dégradation de la QOL. En revanche, l’hyperthyroïdie ressort comme un facteur prédictif d’amélioration de la QOL.

[1] Mishra A, Sabaretnam M, Chand G, Agarwal G, Agarwal A, Verma AK, et al (2013). Quality of life (QoL) in patients with benign thyroid goiters (pre- and post-thyroidectomy): a prospective study. World J. Surg. 37:2322-2329.

[2] Mirallié E, Borel F, Tresallet C, Hamy A, Mathonnet M, Lifante JC, Brunaud L, Menégaux F, Hardouin JB, Blanchard C; THYRQOL Group (2020). Impact of total thyroidectomy on quality of life at 6 months: the prospective ThyrQoL multicentre trial. Eur. J. Endocrinol. 182:195-205.

Les perturbateurs endocriniens (PE) constituent une large classe de molécules, présentes dans notre environnement, soupçonnées de provoquer des effets néfastes sur le système endocrinien en interférant avec la synthèse, le transport, la dégradation ou l'action des ligands endogènes. Dans ce contexte, des technologies assistées par ordinateur qui permettront de prévoir l'activité des PE et d'évaluer les risques environnementaux sont en cours de développement.

Ces technologies doivent être capables de relier la chimie au niveau atomique à l'activité biologique au niveau cellulaire, d'un organe ou d'un organisme entier. Les méthodes de relation quantitative structure-activité (QSAR) sont devenues essentielles pour étudier les problèmes de toxicité et, plus récemment, l’utilisation des structures cristallographiques tridimensionnelles des cibles cellulaires de PE a fourni une multitude d'informations structurales qui peuvent être utilisées pour prédire leurs interactions à l'aide de procédures d'ancrage [1].

Dans la présente revue, les chercheurs du Centre de Biochimie Structurale CNRS-Inserm à l’Université de Montpellier décrivent les différentes approches in silico qui utilisent les propriétés des ligands et de leurs cibles pour prédire les activités des PE [2].

[1] Schneider M, Pons JL, Bourguet W, Labesse G (2020). Towards accurate high-throughput ligand affinity prediction by exploiting structural ensembles, docking metrics and ligand similarity. Bioinformatics 36:160-168.

[2] Schneider M, Pons JL, Labesse G, Bourguet W (2019). In silico predictions of endocrine disruptors properties. Endocrinology 160:2709-2716.

Les analogues de la somatostatine (SMSa) de première génération ont largement fait la preuve de leur efficacité dans le traitement de l’acromégalie, aussi bien sur le plan hormonal que tumoral. Ainsi leur indication est croissante et même recommandée en première intention chez certains patients. Les modalités de surveillance de ce traitement, notamment au niveau tumoral, ne sont pourtant pas abordées dans les derniers consensus.

L’étude de 83 patients, ayant un adénome somatotrope responsable d’une acromégalie, traités par SMSa en traitement primaire permet d’envisager une diminution nette de la fréquence des IRM hypophysaires au cours de leur suivi [1].

En effet, la hauteur adénomateuse diminue significativement que les patients soient contrôlés ou partiellement répondeurs. A noter qu’aucune augmentation significative (> 2 mm) n’est objectivée au cours de 8,9 ± 4,9 ans de traitement, et qu’aucune modification thérapeutique n’a ainsi été motivée par une augmentation de l’adénome somatotrope.

La surveillance par IRM hypophysaire n’apparaît pas nécessaire chez la majorité des patients ayant une acromégalie traitée en première intention et au long cours par les analogues de la somatostatine de première génération.

[1] Grandgeorge N, Barchetti G, Grunenwald S, Bonneville F, Caron Ph (2020). Is MRI follow-up relevant in patients with GH-secreting pituitary adenomas primarily treated and responsive to long-acting somatostatin analogues (SMSa)? Eur. J. Endocrinol. 182:123-130.

Les retards pubertaires par atteinte gonadique ou hypothalamo-hypophysaires sont traités par des stéroïdes sexuels. Certains endocrinologues pédiatres craignent une soudure prématurée des cartilages de conjugaison et une petite taille définitive (TD) ce qui les conduit à des traitements substitutifs (TS) progressifs avec de petites doses pouvant altérer la qualité de vie. Ces craintes reposent sur des études faites essentiellement chez des patients avec syndrome de Turner ou avec hypopituitarisme. Chez les patients HHC, il n'y a ni atteinte osseuse ni déficit en GH [1].

Une étude monocentrique, ayant inclut 219 sujets HHC des deux sexes avec leurs apparentés, vient de montrer que la TD des patients HHC traités était supérieure aussi bien à celle de la population française qu'à la taille prédite d'après les tailles parentales et à celle de la fratrie [2].

Ces nouvelles données rassurantes devraient logiquement conduire à améliorer les TS chez les adolescent(e)s avec HHC et limiter les conséquences psychologiques d'un hypogonadisme persistant dû à un sous-dosage thérapeutique [1].

[1] Young J, Xu C, Papadakis GE, Acierno JS, Maione L, Hietamäki J, Raivio T, Pitteloud N (2019). Clinical management of congenital hypogonadotropic hypogonadism. Endocr. Rev. 40:669-710.

[2] Maione L, Pala G, Bouvattier C, Trabado S, Papadakis G, Chanson P, Bouligand J, Pitteloud N, Dwyer AA, Maghnie M, Young J (2020). Congenital hypogonadotropic hypogonadism/Kallmann syndrome is associated with statural gain in both men and women: a monocentric study. Eur. J. Endocrinol. 182:185.

La kisspeptine (Kp, codée par le gène Kiss1) est un neuropeptide secrétagogue de GnRH jouant un rôle majeur dans la fonction de reproduction tout au long de la vie [1].

Des chercheurs de l’UMR Physiologie de la Reproduction et des Comportements à Nouzilly, en collaboration avec une équipe de l’Université de Cambridge, viennent récemment de montrer à partir de fœtus de souris Kiss1-GFP que les neurones à Kp du noyau arqué de l’hypothalamus (Kiss1^ARH), acteurs clés de la sécrétion pulsatile de GnRH/LH, présentent un dimorphisme sexuel au niveau transcriptomique et morphologique [2].

Les Kiss1^ARH issus de fœtus femelles présentent plus de fibres immunoréactives pour Kp et ont des niveaux de transcrits plus élevés pour la neurokinine B et son récepteur et pour le récepteur alpha aux estrogènes et moins élevé pour le récepteur aux androgènes que ceux des fœtus mâles. In vitro, l’élongation neuritique des Kiss1^ARH purifiés de fœtus femelles montre une vulnérabilité accrue à une faible dose d’estradiol.

Ce dimorphisme sexuel pourrait être le reflet d’un mécanisme central de rétrocontrôle négatif du pic pré-natal de testostérone sur la sécrétion pulsatile de GnRH/LH chez le fœtus mâle, et la source d’une inégalité entre les sexes dans l’ampleur des dérèglements reproductifs causés par l’exposition in utero à certains perturbateurs endocriniens estrogénomimétiques.

[1] Franceschini I, Desroziers E (2013). Development and aging of the kisspeptin-GPR54 system in the mammalian brain: what are the impacts on female reproductive function? Front. Endocrinol. 4:22.

[2] Alfaia C, Robert V, Poissenot K, Levern Y, Guillaume D, Yeo S, Colledge W, Franceschini I (2020). Sexually dimorphic gene expression and neurite sensitivity to estradiol in fetal arcuate Kiss1 cells. J. Endocrinol. 244: 273-283.

Les lipodystrophies génétiques sont des maladies rares liées à la diminution de la capacité du tissu adipeux à stocker l’excédent énergétique sous forme de triglycérides. Le diagnostic est suspecté devant un morphotype évocateur et des complications métaboliques associées à l’insulino-résistance, en particulier le diabète. Le diagnostic est confirmé par l’identification de variants pathogènes qui peuvent siéger dans plus de 20 gènes différents.

Le gène PLIN1 codant la périlipine-1, une protéine régulatrice de la lipolyse, a été impliqué dans une forme autosomale dominante rare de lipodystrophie partielle [1]. La pathogénicité des variants du gène a été récemment remise en question sur la base d’une étude de cohortes a posteriori.

Dans une nouvelle étude collaborative internationale, qui s’appuie sur la plus grande série de patients rapportée à ce jour (9 patients issus de 4 familles indépendantes), l’équipe de Corinne Vigouroux confirme que certains variants hétérozygotes décalant le cadre de lecture de PLIN1 jouent un rôle dans la physiopathologie de la lipodystrophie, sur des critères à la fois génétiques (fréquence allélique, co-ségrégation familiale) et fonctionnels (conséquences cellulaires et tissulaires) [2].

Cette forme de syndrome lipodystrophique donne des phénotypes assez variables s’étendant d’une lipodystrophie partielle familiale moins marquée que le classique syndrome de Dunnigan à une lipoatrophie quasi-généralisée, pseudoacromégalique, avec diabète très insulino-résistant. Un examen clinico-biologique soigneux des patients et de leurs apparentés, et des investigations génétiques larges sont donc nécessaires devant tout syndrome lipodystrophique. L’analyse des critères de pathogénicité de chaque variant est indispensable pour la prise en charge précoce et adaptée des patients.

[1] Gandotra S, Le Dour C, Bottomley W, Cervera P, Giral P, Reznik Y, Charpentier G, Auclair M, Delépine M, Barroso I, Semple RK, Lathrop M, Lascols O, Capeau J, O’Rahilly S, Magré J, Savage DB, Vigouroux C (2011). Perilipin deficiency and autosomal dominant partial lipodystrophy. N. Engl. J. Med. 364:740-748.

[2] Jéru I, Vantyghem MC, Bismuth E, Cervera P, Barraud S; PLIN1-Study Group, Auclair M, Vatier C, Lascols O, Savage DB, Vigouroux C (2019). Diagnostic challenge in PLIN1-associated familial partial lipodystrophy J. Clin. Endocrinol. Metab. 104:6025-6032.

Peter Kamenický et Jacques Young du Service d’Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction de l’Hôpital de Bicêtre ont évalué, dans une étude clinique prospective, les fonctions glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes de 20 femmes adultes présentant une forme non classique de déficit en 21-hydroxylase, en comparaison de 20 femmes saines [1].

Le pic du cortisol plasmatique en réponse à l’hypoglycémie insulinique est plus bas chez les patientes que chez les témoins. La production d’aldostérone, évaluée par un test de déplétion sodée, est maintenue chez les patientes à un niveau équivalent à celui des témoins au prix d’une hyperstimulation de la surrénale par la rénine, indiquant un défaut de la fonction minéralocorticoïde compensé.

Les auteurs concluent que la réserve glucocorticoïde et minéralocorticoïde de la surrénale est diminuée dans un sous-groupe de femmes présentant un déficit en 21-hydroxylase non classique. Par précaution, un traitement substitutif dans les situations de stress aigu et/ou de déshydratation potentielle pourrait être proposé à ces femmes.

[1] Kamenický P, Blanchard A, Lamaziere A, Piedvache C, Donadille B, Duranteau L, Bry H, Gautier JF, Salenave S, Raffin-Sanson ML, Genc S, Pietri L, Christin-Maitre S, Thomas J, Lorthioir A, Azizi M, Chanson P, Le Bouc Y, Brailly-Tabard S, Young J (2020). Cortisol and aldosterone responses to hypoglycemia and Na depletion in women with non-classic 21-hydroxylase deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 105:55-64.

L'omniprésence des perturbateurs endocriniens (PEs) dans notre environnement est un problème majeur de santé publique. Le bisphénol A (BPA) est capable d’affecter la reproduction mais ses mécanismes d’action restent méconnus.

Le laboratoire d’AS Parent (GIGA-N, ULiege) a identifié des mécanismes hypothalamiques expliquant des altérations de la puberté et de l’ovulation causées par le BPA chez le rat femelle. L’exposition postnatale précoce durant 15 jours à une faible dose de 25 ng/kg/j induit un retard pubertaire associé à un retard de la maturation de la sécrétion de GnRH [1] via une augmentation du tonus GABAergique hypothalamique.

D. Lopez, au sein de la même équipe, a montré qu’une exposition au BPA à la même dose à l’âge adulte altère de façon réversible la folliculogénèse et le cycle œstral. L’exposition au BPA induit une diminution d’amplitude et un retard de survenue du pic pré-ovulatoire de LH accompagnés d’altérations transcriptionnelles de gènes hypothalamiques liés au cycle circadien [2].

Ces résultats indiquent qu’une faible dose de BPA altère les mécanismes hypothalamiques qui contrôlent l’ovulation.

[1] Franssen D, Gérard A, Hennuy B, Donneau AF, Bourguignon JP, Parent AS (2016). Delayed Neuroendocrine sexual maturation in female rats after a very low dose of bisphenol A through altered GABAergic neurotransmission and opposing effects of a high dose. Endocrinology 157:1740-1750.

[2] López-Rodríguez D, Franssen D, Sevrin E, Gérard A, Balsat C, Blacher S, Noël A, Parent AS (2019). Persistent vs transient alteration of folliculogenesis and estrous cycle after neonatal vs adult exposure to bisphenol A. Endocrinology 160:2558-2572.

Le gène GCM2 code un facteur de transcription exprimé dans les cellules parathyroïdiennes qui est impliqué dans la différenciation et le développement des glandes parathyroïdiennes ainsi que dans la production de parathormone. Des mutations inactivatrices de ce gène ont été décrites dans certaines formes d’hypoparathyroïdies familiales. Récemment, des mutations activatrices dans des hyperparathyroïdies primaires familiales ont été décrites [1].

Le réseau TENGEN (réseau français d’oncogénétique des tumeurs neuroendocrines) a donc étudié l’intérêt d’analyser ce gène dans le cadre des hyperparathyroïdies primaires potentiellement familiales. 713 propositus ainsi que 12 apparentés d’une même famille ont ainsi bénéficié de l’analyse de GCM2 [2]. Parmi les variants caractérisés, 12 ont été classés selon les critères ACMG comme bénins ou probablement bénins (classe 1 ou 2), 11 comme variants de signification inconnue (classe 3) et 1 probablement pathogène (classe 4). Ainsi, 47 propositus portaient un variant de GCM2 de classe 3 ou 4.

La classification des variants reste délicate, en raison d’un recul encore insuffisant sur l’analyse de ce gène, de tests fonctionnels parfois discordants selon les études, de présentations cliniques hétérogènes, et d’une pénétrance incomplète de la pathogénicité. Néanmoins, son implication potentielle dans les hyperparathyroïdies primaires familiales semble confirmée et les auteurs proposent de l’inclure dans le panel des gènes explorés dans ce cadre.

[1] Guan B, Welch JM, Sapp JC, Ling H, Li Y, Johnston JJ, Kebebew E, Biesecker LG, Simonds WF, Marx SJ et al. (2016) GCM2-activating mutations in familial isolated hyperparathyroidism. Am. J. Hum. Genet. 99:1034-1044.

[2] Coppin L, Dufosse M, Romanet P, Giraud S, North MO, Cardot Bauters C, Borson-Chazot F, Duchesne L, Métallo M, Lovecchio T, Barlier A, Odou MF (2020). Should the GCM2 gene be tested when screening for familial primary hyperparathyroidism? Eur. J. Endocrinol. 182:57-65.